吉列替尼在复发/难治性 AML 中显示出一致的 FLT3 抑制

　　根据最近发表在Lancet Oncology上的研究结果，吉列替尼是一种针对FLT3的选择性酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，在成人复发/难治性急性髓系白血病 (AML) 中表现出良好的安全性和一致的 FLT3 抑制作用。

　　“吉尔特替尼单药治疗耐受性良好，产生高比例的反应，并在FLT3阳性复发性或难治性急性髓系白血病患者中显示出持久的反应和有希望的生存结果，包括那些具有 FLT3 内部串联重复突变和密码子点突变的患者D835，”第一作者、宾夕法尼亚大学医院医学副教授 Alexander E Perl 医学博士和共同研究人员写道。

　　“总的来说，我们的研究既证实了 FLT3 是复发性或难治性急性髓系白血病的高价值靶点，并表明治疗性FLT3抑制的长期成功通过对FLT3内部串联具有强效、选择性和持续活性的药物进行优化。酪氨酸激酶结构域中的重复突变和突变，”Perl 等人补充说。

　　在 I/II 期剂量递增(n = 23)和剂量扩展(n = 229)研究中，研究人员得出结论，吉列替尼的最大耐受剂量为每天 300 毫克，并确定该治疗通常具有良好的耐受性。在纳入安全性分析的患者 (n = 252) 中，最常见的 3/4 级不良事件 (AE) 是发热性中性粒细胞减少 (39%)、贫血 (24%)、血小板减少 (13%)、败血症 (11%)和肺炎(11%)。

　　研究人员表示，最常见的治疗相关不良事件 AE 与其他 AML 药物相关的不良事件相似：腹泻、疲劳、天冬氨酸转氨酶升高和丙氨酸转氨酶升高。10% 的患者需要减少剂量，最常见的是腹泻 (1%) 或疲劳 (1%)。

　　严重的 AE 相对罕见。最常见的 (≥5%) 包括发热性中性粒细胞减少 (39%)、败血症 (14%)、肺炎 (11%)、急性肾功能衰竭 (10%)、发热 (8%)、菌血症 (6%) 和呼吸系统疾病。失败 (6%)。只有发热性中性粒细胞减少症、急性肾功能衰竭、发热、败血症和菌血症被确定与治疗相关。

　　2013 年 10 月至 2015 年 8 月，共有 265 名患者参加了该研究。到 2015 年 11 月，88% 的患者已停止治疗，12% 的患者仍在研究中。中位治疗持续时间为 25.9 周。

　　研究人员在筛选时在当地确认了 162 名患者的FLT3内部串联重复突变。13 名患者在 D835 密码子中具有点突变，16 名患者具有两种类型的FLT3突变。2015 年 11 月后仍在接受治疗的所有 31 名患者均存在FLT3内部串联重复突变。

　　处于剂量递增阶段的患者被分配到 7 种吉列替尼每日给药方案中的一种，从 20 毫克到 450 毫克。在 450 毫克队列中 3 名患者中有 2 名出现剂量限制性 3 级腹泻和 3 级天冬氨酸转氨酶升高后，研究人员确定了每天 300 毫克的最大耐受剂量。

　　在实现复合完全缓解的 75 名患者中，2 名 (1%) 接受了 20 毫克/天的剂量，7 名 (3%) 接受了 80 毫克/天的剂量，27 名 (11%) 接受了 120 毫克/天的剂量，36 (14%) 接受了 200 毫克/天的剂量，3 名 (1%) 接受了 300 毫克/天的剂量。中位反应持续时间为 17 周(95% CI，14-29)。

　　研究小组观察了所有剂量水平的抗病活性。在纳入完整分析的 249 名患者中，40% 的患者对治疗有反应，其中 19 (8%) 名完全反应，10 (4%) 名完全缓解，血小板恢复不完全，46 (18%) 名完全缓解血液学恢复不完全，25 人(10%)部分缓解。

　　每日口服给药后吉列替尼的血浆浓度通常与剂量成正比，并在治疗第 15 天显示出大量积累，直至达到稳态水平。 研究人员注意到所有剂量水平的有效靶点抑制，促使所有剂量组的范围从 20 毫克/天扩大至 300 毫克/天。

　　FLT3 磷酸化的暴露相关抑制随着血浆中吉列替尼浓度的增加而增加。到第 8 天，大多数接受 80 mg 或更高剂量日剂量的患者具有至少 90% 的 FLT3 磷酸化抑制。FLT3 的体内抑制发生在所有剂量水平。

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