多基因测序用于选择 mBC 中的匹配靶向治疗显示 PFS 改善

　　对随机化 2 期 SAFIR02_BREAST (NCT02299999) 和 SAFIR-PI3K (NCT03386162) 试验结果的汇总分析表明，使用多基因测序发现的基因组改变，归入 ESMO 分子靶标可操作性量表的 I/II 层( ESCAT)，并与匹配的靶向治疗相结合，与 HER2 阴性转移性乳腺癌患者的维持化疗相比，无进展生存期 (PFS) 显着改善。

　　在 2021 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布的结果显示，在 115 名具有 ESCAT I/II 基因组改变的患者中，匹配靶向治疗的中位 PFS 为 9.1 个月(90% CI，7.1-9.8)，相比之下为 2.8 个月( 90% CI，2.1-4.8)与维持化疗(调整后的 HR，0.41;90% CI，0.27-0.61，P< .001)。

　　“这些发现表明，基因组学应该是护理途径的一部分，但如果不使用已确定的基因改变的可操作性验证框架来解释结果，它就没有影响，”主要研究作者 Fabrice André，医学博士，博士，法国维勒瑞夫 Gustave Roussy 研究所的医学肿瘤学教授在一份新闻稿中说，会议前还举行了一场虚拟新闻发布会。

　　“多基因测序已被广泛实施，但其临床影响和使用的最佳框架尚不清楚。我们研究的主要目的是测试基因组分析是否对转移性乳腺癌患者有用，以及我们如何最好地分析结果，”安德烈说。

　　为此，开放标签、多中心 2 期 SAFIR02_BREAST 和 SAFIR-PI3K 试验招募了符合一线或二线化疗条件的 HER2 阴性转移性乳腺癌患者。

　　在 SAFIR-PI3K 中，PIK3CA突变的转移性乳腺癌患者随机接受 PI3Kα 特异性抑制剂阿培利司(Piqray) 加雌激素受体拮抗剂氟维司群 (Faslodex) 或维持化疗。

　　在这两项试验中，接受过 1 种以上化疗或试验中评估的 1 种靶向治疗的患者被排除在招募之外。如果患者患有激素受体阳性疾病，则他们必须患有内分泌抵抗疾病。

　　患者接受了转移病灶的治疗前活检，然后进行了下一代测序和 SNP 阵列分析。

　　在 6 到 8 个周期的诱导化疗后，没有疾病进展证据的患者(1462 名中的 238 名;16%)具有可操作的基因组改变的患者被随机分配接受匹配靶向治疗(n = 157)或维持化疗(n = 81) .

　　靶向治疗药物和匹配靶点包括用于mTOR的vistusertib、用于EGFR的AZD4547、用于AKT的capivasertib、用于HER2或EGFR的sapitinib、用于MEK的司美替尼(Koselugo)、用于VEGF或EGFR的vandetanib(Caprelsa)、用于theanderdex的比卡鲁胺(Casodex)受体，用于 PARP 的 奥拉帕利(Lynparza) 和用于PIK3CA 的阿培利司。

　　该研究的主要终点是确定基因组驱动的靶向治疗与维持化疗相比是否能改善 PFS。

　　应用分层测试，以便首先在具有 ESCAT I/II 改变的患者中测试功效。如果在第一次分析中报告的P值小于 0.1，则在意向治疗人群中进行后续分析。

　　ESCAT 分类定义如下：

　　第 I 层：改变药物匹配与临床试验结果的改善相关

　　Tier II：改变药物匹配与抗肿瘤活性相关，但获益程度未知

　　第 III 层：根据其他肿瘤类型的临床试验数据或具有类似分子改变的数据，怀疑改变药物匹配可改善结果

　　第四层：可操作性的临床前证据

　　第 V 层：改变药物匹配与客观反应相关，但没有临床意义的益处

　　X 级：缺乏可操作性的证据

　　其他发现进一步证实 ESCAT 分类对匹配靶向治疗的益处具有高度预测性(相互作用测试，P= .004)。值得注意的是，匹配靶向治疗对没有 ESCAT I/II 改变的患者无效(HR，1.15;95% CI，0.76-1.75)。

　　进一步的研究结果未能显示总体人群中靶向治疗和化疗组之间的 PFS 存在显着差异，中位 PFS 为 5.5 个月(90% CI，4.0-6.9)与 2.9 个月(90% CI，2.3-4.8) ，分别为(调整后的 HR，0.77;95% CI，0.56-1.06;P= .109)。

　　其他发现表明，SNP 阵列分析 (n = 926) 检测到 21 个基因在转移瘤与原发肿瘤中更常见的改变。其中，局灶性TERT扩增与不良结果相关。在对 CDK4/6 抑制剂产生抗性后发现了局灶性CDK4扩增。

　　最后，在接受奥拉帕尼治疗的BRCA突变患者中，高度同源重组缺陷与延长的 PFS 相关(HR，0.32;95% CI，0.12-0.83;P= .013)。

　　“我们研究的一般意义是，如果使用正确的工具进行解释，精准医疗可以改善患者的预后，”安德烈说。

　　“我不能夸大这项临床试验的重要性，”医学博士弗吉尼亚·卡克拉马尼 (Virginia Kaklamani)，他是 UT Health San Antonio 血液学/肿瘤学部的医学教授，同时也是 UT Health San Antonio MD Anderson 癌症中心乳腺癌项目的负责人，和 SABCS 联合主任兼新闻发布会主持人在安德烈介绍数据后补充道。

　　“这是我们第一次使用基因组改变来积极改变患者的治疗计划并发现患者预后有所改善的试验。这适用于早期乳腺癌患者，这一点更为重要，因为[治疗]的全部目的是试图预防转移性疾病，”Kaklamani 继续说道。

　　“我们正在尝试做的事情以及安德烈博士如此雄辩地展示的是，通过发现该患者特有的肿瘤变化，并通过针对该变化的靶向治疗，我们能够用这种特定的治疗方法来治疗患者。靶向治疗而不是标准的护理，本来应该是化疗，并改善患者的预后。这个[工具]是我们将在实践中越来越多地使用的东西，[以便我们]真正根据[他们的]基因组改变治疗我们的患者，”Kaklamani总结道。

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