新型药物组合使 HER2 阴性转移性乳腺癌的无进展生存期加倍

　　平均无进展生存期 (PFS)，即患者在疾病恶化之前存活的时间，在 ESR1 突变升高的激素受体 (HR) 阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌患者中增加了一倍，并接受了根据第 3 阶段 PADA-1 试验的结果，芳香酶抑制剂加 Ibrance(帕博西尼)，然后在他们的疾病进展之前改用 Faslodex(氟维司群)加 Ibrance。

　　在2021 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布的研究结果表明，在平均 26 个月的随访中，改用 Faslodex 的患者的中位 PFS 为 11.9 个月，而继续接受 Faslodex 治疗的患者的中位 PFS 为 5.7 个月。芳香酶抑制剂。

　　值得注意的是，没有出现新的副作用问题，每组中约有 35% 的患者出现严重(3 级或 4 级)中性粒细胞减少症，这是一种中性粒细胞减少的情况，中性粒细胞是一种白细胞。

　　“PADA-1 是第一个证明，在大多数患者中，雌激素受体 (ER) 基因中与耐药相关的突变可以在肿瘤进展之前被检测到和靶向的试验，”主要研究作者 François-Clément Bidard 博士说。居里研究所和巴黎萨克雷大学的医学肿瘤学教授和乳腺癌研究联合协调员。“该试验表明，在这个非常新的机会之窗中使用氟维司群会带来统计学和临床​​上的显着益处。”

　　已知 ESR1 突变会导致 HR 阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌患者对基于芳香酶抑制剂的治疗产生耐药性。虽然这种突变仅在不到 5% 的转移性复发患者中发现，但大约 30% 至 40% 的患者在接受基于芳香酶抑制剂的一线治疗后出现 ESR1 突变。

　　PADA-1 试验是一项随机、UCBG-GINECO、精准内分泌治疗研究，评估了一种针对 HR 阳性转移性乳腺癌患者的新型“1.5 线”治疗，目的是延缓接受一线治疗的患者的肿瘤进展芳香酶抑制剂和帕博西尼的组合。

　　在试验的第一部分，HR 阳性、HER2 阴性、芳香酶抑制剂敏感的转移性乳腺癌患者在一线环境中接受了基于芳香酶抑制剂的治疗加帕博西尼。患者在入组时提供血样用于ESR1突变筛查，然后每个月，然后每两个月，直到进展。

　　在试验的第二阶段，ESR1突变升高且没有同步进行性疾病的患者被随机分配继续使用芳香酶抑制剂/帕博西尼 或改用 Faslodex/帕博西尼直至进展。

　　该研究的可选第三步使随机接受芳香酶抑制剂治疗/帕博西尼治疗并进展的患者可以交叉接受 Faslodex/帕博西尼。

　　该研究的主要目标是研究人员评估的第二阶段 PFS 和安全性(3 级或更高的血液学副作用)。其他结果包括研究人员评估的交叉后第二次 PFS 和严重或严重(3 级或更高)非血液学副作用。其他目标包括测量总生存期、第一部分纳入后的 PFS、策略失败的时间、无化疗生存期和患者报告的结果。

　　根据从纳入到 ESR1 突变检测上升的时间(少于或至少 12 个月)和内脏转移的存在(是或否)对随机化进行分层。

　　总体而言，1,017 名 ER 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者被纳入 PADA-1 试验的第一部分。在截止日期 2021 年 7 月 31 日，407 名患者(40%)发生ESR1突变阴性 PFS 事件。在检测到ESR1突变升高的 279 名患者 (27.4%) 中，219 名没有同步进行性疾病，172 名被随机分配到第二部分。在这些患者中，84 人接受了芳香酶抑制剂加帕博西尼(标准治疗组)，88 人接受了 Faslodex 加帕博西尼。

　　在标准治疗组中，患者的中位年龄为 60 岁，63%(53 名患者)之前未接受过基于芳香酶抑制剂的辅助治疗。在实验治疗组中，患者的中位年龄为 62 岁，66% 的患者之前未接受过基于芳香酶抑制剂的辅助治疗。

　　在两组中，大多数患者都有内脏转移部位(发生在柔软的内脏器官中)，并且至少有 12 个月的时间出现ESR1突变。

　　值得注意的是，结果没有显示与患者亚组有任何显着的相互作用。

　　截至 2021 年 7 月 31 日，接受芳香酶抑制剂加帕博西尼治疗的 69 名患者出现疾病进展，47 名患者转入 Faslodex 加帕博西尼治疗组。

　　在交叉队列中，中位随访时间为 14.7 个月，第三部分的平均 PFS 为 3.5 个月。

　　Bidard 指出，观察到的临床益处可能是由于Faslodex 开始时ESR1突变肿瘤细胞的负担较低。该益处也可能无法与基于 Faslodex 的标准二线疗法相提并论。

　　“这种有针对性的方法，在一线内分泌治疗开始之后但在二线治疗之前，在 PFS 方面产生了统计学和临床​​上显着的收益，”Bidard 说。“当您等待时，这种好处可能无法赶上，这可能证明采用 PADA-1 治疗策略作为常规护理的有效选择是合理的。”

　　此外，监测耐药相关突变的增加为使用新型药物(例如口服 SERD)以及ESR1突变疾病以外的其他临床环境的转移性乳腺癌患者开辟了新的机会。

　　此外，正在进行 2 期 INTERACT 和 3 期 SERENA-6 试验，以进一步评估检测到ESR1突变后转换治疗的疗效。

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