具有雌激素受体突变的乳腺癌患者可能受益于早期改用氟维司群/帕博西尼

　　在接受芳香化酶抑制剂加帕博西尼(Ibrance) 治疗的激素受体阳性乳腺癌患者中，那些在疾病进展前在血液中检测到 ESR1 突变升高的患者在改用氟维司群 (Faslodex) 后，其中位无进展生存期增加了一倍帕博西尼，根据在 2021 年 12 月 7 日至 10 日举行的圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布的 III 期 PADA-1 临床试验的结果。

　　“PADA-1 是第一个证明，在大多数患者中，可以在肿瘤进展之前检测和靶向雌激素受体基因中与耐药相关的突变，”主持人 François-Clément Bidard 医学博士说。居里研究所和法国巴黎萨克雷大学的医学肿瘤学教授。“该试验表明，在这个非常新的机会之窗中使用氟维司群会带来统计学和临床​​上的显着益处。”

　　表达雌激素受体α (ERα) 的乳腺肿瘤患者通常接受芳香化酶抑制剂治疗，芳香酶抑制剂可阻断人体产生雌二醇，雌二醇是一种激活 ERα 并驱动肿瘤生长的分子。近年来，研究表明，这些患者可能会从细胞周期抑制剂(如帕博西尼)的同时治疗中获得更多益处，导致 FDA 于 2017 年批准该组合作为一线治疗。

　　然而，通过突变编码 ERα 的基因 ESR1，肿瘤可以对芳香酶抑制剂产生抗药性，使其不再需要雌二醇才能发挥作用。在这种情况下，PADA-1 表明一些患者可以从改用另一种药物中受益，例如氟维司群，它会降解雌激素受体，同时维持帕博西尼。

　　“氟维司群对具有这些突变的受体仍然有效，但当用作二线治疗时，它提供的无进展生存获益有限，”Bidard 说。“我们的目标是在一线治疗期间追踪患者血液中 ESR1 突变的出现，并在它们出现后立即对其采取行动，以免导致疾病的实际临床进展。”

　　基于血液的癌症相关突变检测提供了一种监测患者疾病进展的非侵入性方法，并且可以在其他检测方法发现之前预测对正在进行的治疗的抵抗力。检测从血液中收集的无细胞 DNA 中特定突变的一种方法是液滴数字 PCR (ddPCR)，这是一种敏感的检测方法，可以识别相对少量的突变 DNA。Bidard 及其同事之前开发了一种 ddPCR 检测方法来鉴定 ESR1 突变，他们在本研究中使用了该检测方法。

　　PADA-1 试验招募了 1,017 名 ERα 阳性乳腺癌患者，这些患者没有过度表达生长因子受体 HER2，他们正在接受芳香酶抑制剂加帕博西尼 的一线治疗。患者每两个月提供一次血样用于 ESR1 突变筛查。

　　在招募的患者中，407 名在没有 ESR1 突变的情况下经历了疾病进展，并且在 279 名患者中检测到突变在(219 名患者)之前(219 名患者)或与(60 名患者)疾病进展同时发生。只有那些没有同时发生疾病进展的已识别突变被随机分配到继续使用芳香酶抑制剂加帕博西尼(84 名患者)或改用氟维司群加帕博西尼(88 名患者)。

　　中位随访 26 个月后，改用氟维司群的患者的中位无进展生存期是继续使用芳香酶抑制剂的患者的两倍多——11.9 个月，而后者为 5.7 个月。

　　继续接受芳香化酶抑制剂治疗后病情进展的患者可以选择转入氟维司群研究组。在交叉队列的患者中，中位无进展生存期为 3.5 个月。Bidard 说，这支持了之前的研究，显示氟维司群作为二线治疗的益处相对较短，并强调了早期检测的重要性。

　　“这种有针对性的方法，在一线内分泌治疗开始之后但在二线治疗之前，在无进展生存率方面产生了统计学和临床​​上显着的收益，”他说。“当您等待时，这种好处可能无法赶上，这可能证明采用 PADA-1 治疗策略作为常规护理中的有效选择是合理的。”

　　Bidard 表示，未来的方向包括更多地了解 ESR1 突变肿瘤的临床特征，并尝试预测哪些患者会发生突变。他提到另外两项研究在检测到 ESR1 突变后转换治疗的疗效的临床试验——II 期 INTERACT 试验和 III 期 SERENA-6 试验——也在进行中。

　　该研究的局限性包括确定无进展生存期的研究人员并未对患者随机分配到哪个治疗组不知情，以及用于检测 ESR1 突变的 ddPCR 检测未在美国获得临床使用认证状态。

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