索托拉西和曲美替尼组合在 CRC 和 NSCLC 中显示出安全性和抗肿瘤活性

　　根据1b 期研究，在大量预先治疗的KRASG12C 突变实体瘤患者中，索托拉西 (Lumakras) 与 MEK 抑制剂曲美替尼的组合被证明是安全的，在接受和不接受先前 KRAS G12C 抑制剂治疗的患者中均观察到抗肿瘤活性CodeBreak 101 研究 (NCT04185883)。主要作者 Suresh S. Ramalingam, MD, FACP, FASCO 在美国癌症研究协会-国家癌症研究所-欧洲癌症研究和治疗组织分子靶点和癌症治疗虚拟国际会议上公布了研究结果。1

　　在之前的 CodeBreaK 100 研究 (NCT03600883) 中，索托拉西单药治疗的客观缓解率 (ORR) 为 37.1%，中位无进展生存期为 6.8 个月，中位总生存期为 12.5 个月。癌症(非小细胞肺癌)。据报道，结直肠癌 (CRC) 患者的 ORR 为 7.1%，中位 PFS 为 4.0 个月。2

　　“由于这些先前令人鼓舞的发现，我们继续探索针对 CRC、NSCLC 和其他实体瘤的新型联合疗法，”Ramalingam 说。

　　Ramalingam 是血液学和肿瘤内科学系的教授，也是埃默里大学医学院癌症研究的 Roberto C. Goizueta 杰出主席和乔治亚州亚特兰大埃默里大学 Winship 癌症研究所的执行主任。

　　关于肿瘤反应，7 名 CRC 患者中的 6 名 (86%) 和 3 名 NSCLC 患者中的 2 名 (67%) 实现了疾病控制(表1)。

　　“对于以前接受过 G12C 抑制剂治疗的 CRC 患者，客观反应率为 14.3%，”Ramalingam 说。“疾病控制率约为85%。反应持续时间的中位数为 6.9 个月。对于未使用 G12C 抑制剂的 CRC 患者，反应率为 9.1%，疾病控制率为 82%。

　　大多数 (67%) 接受索托拉西加曲美替尼治疗的 CRC 患者的目标病灶大小减小。86% 的先前接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗的患者实现了疾病控制。Ramalingam 说，一名患者有深度部分反应。

　　研究人员报告说，在接受索托拉西加曲美替尼治疗的 88% 的 NSCLC 患者中，目标病灶大小减小。3 名之前接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗的患者中有 2 名 (67%) 实现了疾病控制。2例患者病情稳定，1例患者病情进展。7例患者病情控制6个月以上，4例正在接受治疗。

　　CodeBreak 101 是一项全面的全球主协议，旨在评估索托拉西在 10 多种治疗组合中对携带KRASG12C 突变的晚期实体瘤患者的安全性和有效性。该研究共招募了 41 名患者：18 名患者患有 CRC，18 名患者患有 NSCLC，5 名患者患有其他实体瘤。

　　在虚拟演示中，Ramalingam 表示，在 CRC 队列中，3 名患者接受了 960 毫克索托拉西加 1 毫克曲美替尼，15 名患者接受了 960 毫克索托拉西加 2 毫克曲美替尼。

　　在该队列中，7 名患者曾接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗。在 NSCLC 队列中，18 名患者接受了 960 毫克索托拉西加 2 毫克曲美替尼治疗，3 名患者之前曾接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗。

　　在实体瘤队列中，3 名患者接受了 960 毫克索托拉西加 2 毫克曲美替尼，2 名患者之前接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗。

　　研究人员报告说，CodeBreak 101 的主要终点是剂量限制性毒性 (DLT) 和不良事件;次要终点是疗效和药代动力学。联合治疗的中位治疗持续时间为 2.8 个月(范围，0.3-12.9)，在索托拉西和曲美替尼之间未观察到药物相互作用。

　　总体而言，基线特征显示，大多数患者 (55.6%) 在 CRC 和 NSCLC 队列中都接受过多种既往治疗方案，中位数为 3 条既往治疗方案。在 CRC 队列中，中位年龄为 52 岁(范围，34-72)，大多数为男性 (55.6%)，94.5% 的 ECOG 体能状态为 0 到 1。近 40% (38.9%) 的患者该队列中的患者已接受 KRAS G12C 抑制剂治疗。

　　在 NSCLC 队列中，中位年龄为 70 岁(范围，50-84)，大多数为男性 (55.6%)，94.3% 的 ECOG 体能状态为 0 到 1。该队列中有 3 名患者 (16.7%)曾接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗。

　　在该研究中，没有观察到致命的治疗相关不良事件 (TRAE)，39 名患者 (95.1%) 表现出任何级别的 TRAE。超过 3 级的 TRAE 在 34.1% 的患者中可见。46.3% 的患者报告了导致剂量调整的 TRAE，24.4% 的患者因 TRAE 停止治疗。一名患者 (3.3%) 报告了 DLT。

　　研究人员报告说，没有发现新的或意外的毒性。最常见的所有级别 TRAE 是腹泻 (43.9%)、皮疹 (34.1%)、痤疮样皮炎 (31.7%) 和恶心 (29.3%)。

　　“射血分数降低和血肌酸磷酸激酶升高是最常见的 3 级或更高级别的 TRAE，每 41 名患者中有 3 名发生，”Ramalingam 说。CodeBreak 101 继续评估索托拉西与其他抗癌疗法的组合，包括靶向抗体、小分子、免疫疗法和化学疗法。

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