ATR 抑制剂组合开始解决实体瘤中的 DNA 损伤修复

　　DNA 损伤反应 (DDR) 系统功能障碍的失调可导致基因组不稳定，这是许多癌症的众所周知的标志。1,2DDR 缺乏可导致更大的癌症发展和恶变潜力，但 DDR 也可能是对化疗和放疗产生耐药性的一种机制。2靶向抗癌治疗方法旨在通过合成致死机制利用 DDR 中的遗传或功能缺陷，对健康组织的影响有限。

　　PARP 是 DDR中最容易理解的组成部分，并且范可尼贫血/BRCA 通路中的基因突变(例如BRCA1、BRCA2)在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌中很常见，对 PARP 抑制剂最敏感。3,4目前批准的 PARP 抑制剂包括奥拉帕利 (Lynparza)、鲁卡帕利(Rubraca)、尼拉帕利(Zejula) 和 他拉唑帕尼(Talzenna)。5然而，获得性 PARP 抑制剂耐药性很常见。

　　更多旨在抑制 DNA 损伤激酶、经典非同源末端连接和替代末端连接的靶向治疗来自持续的 DDR 研究。3感兴趣的 DDR 的两个调节因子是 DNA 损伤激酶共济失调毛细血管扩张症突变的 Rad3 相关激酶 (ATR) 及其下游效应检查点激酶 1 (CHK1)。6ATR-CHK1 通路调节和协调过程，例如抑制复制起点激发、保护受压复制叉、细胞周期停滞和 DNA 修复。6ATR 对 M 期进入的早期延迟、晚期 DDR 的调节和 S 期染色体断裂预防的贡献得到了很好的描述。7

　　ATR 在 DDR 中的不可或缺的作用使其成为癌症治疗的一个有吸引力的目标，并且正在评估几种 ATR 抑制剂或实体瘤的有效性和安全性。Haider S. Mahdi，医学博士，UPMC Magee-Womens 医院UPMC Hillman 癌症中心的妇科肿瘤学家，宾夕法尼亚州匹兹堡大学医学院妇产科和生殖科学系助理教授，在接受采访时评论说与靶向治疗在肿瘤上ATR的当前状态™抑制剂疗法：“有试验寻找在实体瘤患者有补中益气在DDR途径中;其中大多数是早期试验，大多数是针对癌症的。”

　　BAY 1895344：一种有效的协同 ATR 抑制剂

　　BAY 1895344 是一种新型选择性 ATR 抑制剂，在最初的体内和体外研究中显示出对具有 DDR 缺陷的多种肿瘤类型的高选择性和效力。 8 肿瘤内在 DNA 修复缺陷和 ATR 阻断的合成致死性得到证实该试剂在异种移植模型中具有显着的体内抗肿瘤功效。

　　观察到与 ceralasertib (AZD6738) 和 berzosertib (M6620; VX-970) 相比，作为单一疗法具有优越的抗肿瘤活性;然而，BAY 1895344 与诱导 DNA 损伤或损害修复的疗法结合使用效果最佳。8

　　在结直肠癌中使用外照射放疗，在乳腺癌和前列腺癌中使用 PARP 抑制剂奥拉帕尼，在前列腺癌中使用雄激素受体拮抗剂 darolutamide (Nubeqa) 观察到协同抗肿瘤活性。然而，与卡铂联合使用时观察到剂量依赖性毒性，并且这种联合使用的效果不如单独使用 BAY 1895344。BAY 1895344 显示出作为联合疗法的前景，尤其是与 PARP 抑制剂一起使用，并且正在实体瘤和淋巴瘤患者的 1 期研究中进行评估 (NCT03188965)。8

　　另一项研究比较了用 BAY 1895344、olaparib 或 BAY 1895344 加抗 PD-L1 治疗的去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 细胞系。BAY 1895344 通过直接抑制 ATR-CHK1 信号使 PD-L1 蛋白不稳定。这导致 CRPC 细胞发生自分泌、凋亡反应。BAY 1895344 与抗 PD-L1 疗法的组合导致小鼠模型中强大的免疫激活具有协同的、依赖于 T 细胞的治疗反应。这些机制支持将 ATR 靶向药物与免疫检查点阻断联合用于 CRPC 患者。9

　　联合方案中的 Ceralasertib Ceralasertib + PARP 抑制

　　理论上将 ATR 抑制剂添加到 PARP 抑制剂中可以对抗 PARP 抑制剂耐药性。作为 Olaparib 组合试验 (NCT02576444) 的一部分，在 25 名患有 DDR 改变的复发性或难治性癌症患者中，奥拉帕尼与 ATR 抑制剂 ceralasertib 在 28 天周期的第 1 天至第 7 天连续联合使用。主要终点是确认的完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 率和临床受益率(CBR;CR + PR + 16 周时疾病稳定 [SD])。

　　总体反应率为 8%，CBR 为 62.5%。中位缓解持续时间为 22 个月(范围，18-26+)，中位临床获益持续时间为5 个月(范围，4-26+)。10

　　在 5 名患者中发现了ATM(共济失调-毛细血管扩张症)突变，其中 2 名在 24 个月或更长时间时实现了 CR 或 SD。在 7 名 BRCA 突变的PARP 抑制剂耐药的高级别浆液性卵巢癌患者中，1 名达到 PR (90%)，5 名 SD 为 16 至 72 周(CBR，86%)。ceralasertib 联合全剂量奥拉帕尼的安全性得到证实，尽管5 名患者因骨髓抑制而需要减少剂量。在ATM缺陷型癌症和BRCA突变、PARP 抑制剂耐药性卵巢癌患者中特别观察到临床获益迹象，鼓励进一步研究。10

　　纳入的患者均接受了中位数为 4 次先前治疗(范围，0-10)的大量预处理，高级别浆液性卵巢癌患者对 PARP抑制剂具有耐药性，但仍能看到临床获益。“低反应率可能是因为我们没有限制之前的治疗线数，”Mahdi 评论道。他指出，与 ATR 抑制相比，这项研究使用了更高剂量的 PARP抑制。“PARP 抑制剂耐药模型显示 ATR是驱动因素。在这项研究中，我们施用了更高剂量的 PARP 和更低剂量的ATR 抑制，所以也许我们需要关注相反的方向。”

　　奥拉帕尼被批准用于治疗的/ 2突变体，同源重组修复(HRR)缺陷胰癌和组合进行了测试与在肿瘤模型中的辐射和ceralasertib。相对于任一药物的单一疗法，该组合显着降低了放射存活率。奥拉帕尼联合放疗和ceralasertib的治疗浓度增加了DNA双链断裂，高浓度的奥拉帕尼导致ATR介导的复制应激反应被ceralasertib拮抗。在使用该方案的HRR 熟练的肿瘤异种移植物中，肿瘤生长显着延迟。成功这种组合似乎依赖于 PARP1-DNA 复合物，支持这种组合用于对 PARP 抑制剂具有抗性的肿瘤的开发。11

　　Ceralasertib 和化疗

　　一项 1 期研究 (NCT02264678)在晚期实体瘤患者中评估了固定剂量的卡铂和 ceralasertib剂量递增的 21 天周期。ceralasertib 和卡铂在曲线下面积 5 处每 3 周推荐的第 2 期剂量为 40 mg，每天一次，在第1天和第 2天给药。

　　联合治疗中观察到的常见治疗出现的不良事件 (AE) 是贫血 (39%)、血小板减少症 (36%) 和中性粒细胞减少症 (25%)。36 名患者中有 3 名发生了 4 级血小板减少症的剂量限制性毒性，包括 4 级血小板减少症和 3 级中性粒细胞减少症的组合。12 4 名患者达到 PR，其中 2 名已确认，2 名未确认。此外，在 34 名 (53%) 反应可评估患者中，有 18 名观察到 SD。在 2 名确诊为 PR 的患者中发现 ATM 或 SLFN11 蛋白表达缺失或低。12

　　Mahdi 评论说，铂类化疗药物与 ATR 抑制具有显着的毒性重叠。他强调应限制 ATR 抑制剂量和/或化疗剂量，因为它可能因毒性增加而潜在有害。“可能更成功的方法是将它与另一种不会破坏 DNA 的药物结合，例如单独使用吉西他滨，或 [与] 拓扑异构酶抑制剂，例如拓扑替康，”他说。

　　M4344：有前途的 ATR 抑制剂

　　在一项临床前研究中，新型 ATR 抑制剂 M4344 在多种癌细胞系、源自患者的肿瘤类器官和小鼠异种移植模型中被评估为单一疗法并与抗肿瘤药物联合使用。作为单一药物，将 M4344 的效力与其他研究性 ATR 抑制剂进行了比较：BAY 1895344、berzosertib、ceralasertib 和 VE-821。M4344 被发现非常有效;通过诱导有丝分裂灾难和 DNA 损伤，它杀死癌细胞的能力超过了所有其他 ATR 抑制剂。此外，当 M4344 与 DNA 损伤剂如拓扑异构酶抑制剂(如拓扑替康和伊立替康)、吉西他滨、顺铂和 talazoparib 联合使用时，其细胞毒性作用会增强;观察到显着的协同作用。ARID1A和 BRG1。这些发现表明基因表达特征和特定的基因测试可用于预测 M4344 的活性。具有神经内分泌特征的肿瘤，如小细胞肺癌和前列腺癌，与对 M4344 的细胞毒性反应显着相关。评估这些因素可能有助于优化 M4344 治疗的患者选择。13

　　M4344 在测试的 312 种激酶中的 308 种中表现出对 ATR 的 100 倍选择性。M4344 在类似浓度下抑制前列腺癌细胞增殖，与 BAY 1895344 类似，但比 berzosertib、ceralasertib 和 VE-821 更有效。此外，M4344 在化学上与其他 ATR 抑制剂不同。这需要进一步研究以确定 M4344 和 ATR 之间的结合位点和可能的相互作用。13

　　Berzosertib：在 ATR 抑制应用中提出问题

　　Berzosertib 是一种静脉内、高效、选择性的 ATR 抑制剂。一项首次人体、开放标签 1 期试验 (NCT02157792) 评估了递增剂量的 berzosertib 与吉西他滨联合使用或不使用顺铂治疗晚期实体瘤患者的安全性和活性。在单独接受 berzosertib 和吉西他滨的 52 名患者中，4 名患者共有 7 种剂量限制性毒性。在接受额外顺铂治疗的 8 名患者中，3 名患者共有 3 种剂量限制性毒性。14

　　在这两个队列中，5 名患者获得了 PR，其中 5 名患者之前都曾接受过顺铂或卡铂。berzosertib 和吉西他滨队列中的 29 名患者以及三联组中的 4 名患者实现了 SD。14

　　另一项 1 期研究 (NCT02157792) 评估了 berzosertib 联合顺铂治疗晚期实体瘤难治性或对标准治疗耐药;患者每 3 周接受递增剂量的顺铂和 berzosertib。共有 31 名患者接受了 berzosertib (90-210 mg/m2) 和顺铂 (40-75 mg/m2) 的 7 个剂量水平。4 名患者观察到 PR，所有患者均在铂类化疗后疾病进展，15 名患者达到 SD。中性粒细胞减少 (20.0%) 和贫血 (16.7%) 是最常见的 3 级或更高级别的治疗出现的 AE。观察到两种剂量限制性毒性(3 级超敏反应和 3 级丙氨酸转氨酶升高)。15

　　一项 2 期研究 (NCT02567409) 在晚期尿路上皮癌患者中评估了 berzosertib 联合顺铂和吉西他滨。共有 87 名患者随机接受顺铂联合吉西他滨加 berzosertib(n = 46)或顺铂联合吉西他滨(n = 41)。

　　两个治疗组的中位无进展生存期均为 8.0 个月。berzosertib 组的中位总生存期为 14.4 个月，而接受顺铂联合吉西他滨的患者的中位总生存期为 19.8 个月(调整后的 HR，1.42;95% CI，0.76-2.68)。观察到 berzosertib 组合与顺铂加吉西他滨单药相比，3 级或更高的血小板减少症(59% 对 39%)和中性粒细胞减少症(37% 对 27%)的发生率更高。治疗组内的 AE 导致必要的剂量减少，低于顺铂的中位对照组剂量 (P< .001)。16

　　&ldquo;我们需要查看癌症的特定子集和功能丧失状态，以确定 DDR 通路改变的功能影响，&rdquo;Mahdi 评论道。&ldquo;也可能是有一个突变基因，但机器仍然完好无损，所以我们没有看到预期的结果。&rdquo;

　　期待

　　2018 年的一项关键研究揭示了一种有丝分裂特异性、R 环驱动的 ATR 通路，该通路负责抑制染色体不稳定性。17这一发现表明 ATR 通过 2 个独立的途径调节基因组稳定性。在 S 期，ATR 抑制 R 环相关的基因组不稳定性;矛盾的是，ATR 还在有丝分裂期间介导 R 环的着丝粒功能。18S 期的复制压力和有丝分裂期间的染色体不稳定性是在癌细胞中观察到的整体基因组不稳定性的 2 种机制。18,19

　　马萨诸塞州总医院癌症中心科学联合主任、波士顿哈佛医学院 James & Patricia Poitras 癌症研究基金会主席 Lee Zou 博士说：&ldquo;此时 ATR 抑制主要用于靶向 DNA 复制压力。 .可能有机会通过 ATR 抑制来靶向有丝分裂缺陷。预测这些缺陷的生物标志物将很重要。&rdquo;

　　关于 ATR 抑制效力、最佳预测活性的分子特征以及最有效的治疗组合的问题仍然存在。ATR 激酶及其 ATR-CHK1 通路对 DNA 完整性至关重要，ATR 抑制的临床成功，特别是与其他 DNA 损伤疗法联合使用时，将需要限制剂量限制性毒性发生的策略。

　　Mahdi 指出，ATR 抑制研究中的重要考虑因素包括&ldquo;关注更高剂量的 ATR 抑制和更低剂量的 PARP 抑制。我们要么逆转 PARP 抑制剂耐药性，要么在 PARP 抑制剂进展后进行另一种靶向治疗。我们还应该超越 PARP 抑制或 DNA 损伤疗法，将 ATR 抑制剂与其他药物联合使用，而不会产生重叠毒性。&rdquo;

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