先前治疗过的对依鲁替尼和维尼托克耐药的 MCL 可能对 Pirtobrutinib 有反应

　　对伊布替尼和维奈托克耐药的体内和体外细胞套细胞淋巴瘤细胞系对吡托布替尼 (LOXO-305) 的治疗有反应，吡托布替尼加维奈托克的组合比依鲁替尼加维奈托克具有更好的体内疗效，根据海报展示在血液学年会2021美国社会。

　　此外，将维奈托克(Venclexta) 添加到新型非共价 BTK 抑制剂中可增强其抑制肿瘤大小的功效。

　　还发现 Pirtobrutinib 在抑制细胞生长和诱导更高水平的细胞凋亡方面比伊布替尼更有效。此外，RNA 序列分析表明，在用 pirtobrutinib 处理的细胞中，G2/M 检查点和 E2F 靶标特征显着富集。

　　“MCL 是一种罕见的侵袭性 B 细胞淋巴瘤，其特点是预后不良，”德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的 Yang Liu 博士在研究结果的海报展示中说。“尽管共价 BTK 抑制剂、BCL-2 抑制剂微类和 CAR-T 细胞疗法取得了显着的治疗进展，但不可避免地会出现治疗耐药性并导致临床结果惨淡。因此，探索下一代靶向治疗对于提供临床益处至关重要。”

　　关于该试验的基本原理，Lui 表示，1/2 期 BRUIN 研究的数据表明，pirtobrutinib 在经过大量预处理的 [MCL] 患者中显示出有希望的疗效，无论是否存在抑制之间的先前相关性。

　　“[pirtobrutinib] 的有前途的特性鼓励我们在我们的临床前 MCL 模型中询问潜在的机制，”刘说。

　　在临床前研究中，研究人员在体外评估了 pirtobrutinib 在 MCL 细胞中的作用机制，并提出了在耐 venetoclax 异种移植模型中的潜在联合疗法。用二甲基亚砜 (DMSO)、依鲁替尼和 pirtobrutinib 以 10μM 的剂量处理 72 小时表明，pirtobrutinib 仅诱导边缘细胞生长。研究人员使用台盼蓝排除测定来测量细胞系在用药物治疗后 24、48 和 72 小时的治疗目标。

　　对于细胞系 Jeko-1，用 DMSO 处理后细胞数从 0.1 增加到 2.3，而用依鲁替尼和 pirtobrutinib 持续增加 0.1。在细胞系 Mino 中，72 小时后细胞数从 0.2 增加到 1.25，而 ibrutinib 增加到 0.35，pirtobrutinib 增加到 0.25。

　　在选择的细胞系中，细胞生长的多样性甚至更加明显。在 Rec-1 中，DMSO 的细胞生长从 0.2 增加到 1.75，而 ibrutinib 和 pirtobrutinib 分别为 0.75 和 0.25。在 Jeko-Ibrutinib-R 中，DMSO 的细胞数量从 0.2 增加到 2.0，而 ibrutinib 为 1.5，而 pirtobrutinib 则维持为 0.2。在 Mino-venetoclax-R 中，DMSO 的细胞数量(百万/mL)从 0.2 增加到 1.75，分别为 0.75 和 0.25。最后，在 Z-138 中，细胞数量分别从 0.2 增加到 2.0，而分别为 0.75 和 0.1。

　　此外，在 20 μM pirtobrutinib 后，Jeko-1、Mino、Rec-1、Jeko-Ibrutinib-R、JVM-2 和 Rec-Venetoclax-R 系的凋亡细胞百分比介于 20% 和 40% 之间。在细胞系 Mino-venetoclax-R 和 Z-138 中，凋亡细胞的百分比在 40% 到 60% 之间。

　　相比之下，对于细胞系 Mino 和 JVM-2，在同一研究期间用依鲁替尼治疗诱导了大约 20% 的细胞凋亡。对于任何鉴定的细胞系，用依鲁替尼治疗不会在超过 20% 的细胞中诱导细胞凋亡，而在 Jeko-Ibrutinib-R 中，凋亡细胞的百分比低于 10%。

　　类似地，在所有上述细胞系中，用 DMSO 处理与低于 10% 的细胞凋亡相关。在 Jeko-1、Jeko-Ibrutinib-R 和 Mino-Venetoclax-R 中，凋亡细胞的百分比为 5% 或更低。

　　“在大多数测试的 MCL 细胞系中，Pirtobrutinib 都独立诱导细胞凋亡，[pirtobrutinib] 诱导的细胞凋亡水平高于依鲁替尼，”Liu 说。

　　使用膜联蛋白 V/PI 染色评估细胞凋亡诱导效应，并进行碘化丙啶 (PI) DNA 染色以评估两种药剂之间的细胞周期进展动力学。

　　Liu 解释说，Pirtobrutinib，但不是 ibrutinib，导致 G2/M 细胞周期停滞。该测定通过观察其他 BTK 抑制剂得到证实，包括 DMSO、acalabrutinib (Calquence)、zanubrutinib (Brukinsa) 和 Nemtabrutinib (ARQ-53)。在这些药物中，pirtobrutinib 是唯一在 G2/M 期诱导细胞周期停滞的药物。

　　Liu 说，值得注意的是，细胞周期进程的阻断与 S 和 G2/M 相变的关键调节因子(如细胞周期蛋白-B 和 CDC25C)的蛋白质水平降低呈正相关。

　　最后，将 Mino-venetoclax-R 细胞接种到 NSF 小鼠中以确定体内药物功效。研究结果表明，24 天后的肿瘤体积 (mm3) 在 pirtobrutinib 和 venetoclax 的组合中最低，约为 100 mm3，而 200、600、700、1200 和 2000 与依鲁替尼和 venetoclax、依鲁替尼 50 mg/kg、venetoclax 的 10 mg/kg，分别为 50 mg/kg 的 pirtobrutinib 和载体。

　　关于肿瘤重量 (g)，使用上述组合的治疗导致重量为 0.2 g，相比之下，pirtobrutinib 的范围为 0.25 至 1.25，依鲁替尼加 venetoclax 为 0.2 至 0.5，依鲁替尼为 0.4 至 0.7，依鲁替尼为 0.25 至 0.7与venetoclax，0.57和1.25与车辆。

　　据研究人员称，pirtobrutinib 和 venetoclax 的组合，除了在抑制肿瘤生长方面最有效之外，在小鼠中也具有良好的耐受性，并且不会影响小鼠的整体体重。

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多吡托布替尼详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08