慢性期 CML 患者使用 Asciminib 与博苏替尼获得更深、更持久的分子反应

　　根据最新的研究结果，与博舒替尼 (Bosulif) 相比，用 asciminib (Scemblix) 治疗的慢性期慢性粒细胞白血病 (CP-CML) 更有可能达到主要分子反应 (MMR)，而没有任何新的或恶化的不良反应 (AE)。 3 期 ASCEMBL 试验 (NCT03106779) 在美国血液学会年会和博览会上发表。1

　　在中位随访 19.2 个月时，asciminib 的 48 周 MMR 率为 29.3%，而博舒替尼为 13.2%，反映 16.1% 的差异有利于 asciminib。此外，asciminib 与博舒替尼的BCR-ABL1IS 率为 1% 或更低，分别为 42.3% 和 19.4%。

　　“在大约 5 个月的额外中位随访后，与博舒替尼相比，asciminib 继续显示出持续、优越的疗效，”主要研究作者、纪念斯隆凯特琳癌症中心骨髓增殖性肿瘤项目负责人迈克尔 J. 毛罗医学博士说。在数据演示中。“总的来说，这些更新的疗效和安全性结果继续支持使用 asciminib 作为 CML 的新治疗选择，有可能改变后期 CML 的护理标准。”

　　Asciminib 是一流的 BCR-ABL1 抑制剂，通过靶向 ABL 豆蔻酰口袋起作用。

　　2021 年 10 月 29 日，FDA 加速批准 asciminib 用于既往接受过 2 种或更多 TKI 治疗的 CP-CML 患者。监管机构还完全批准在具有T315I突变的CP-CML 患者中使用该药物。2

　　监管决定基于 3 期 ASCEMBL 试验的结果，该试验在先前接受过 2 种或更多 TKI 的 CP-CML 患者中评估了 asciminib，以及 1 期 CABL001X2101 试验(NCT02081378)的结果，该试验评估了其在费城染色体患者中的使用– 携带T315I突变的阳性 CP-CML。

　　ASCEMBL 招募了 233 名 CP-CML 患者，这些患者之前接受过至少 2 种 TKI 治疗，但对之前的 TKI 治疗失败或不耐受。对最近一次 TKI 不耐受的患者在筛选时必须具有至少 0.1% 的BCR-ABL1IS。

　　T3151和V299L突变的存在作为排除标准。

　　患者以 2:1 的比例随机接受 40 mg asciminib 每天两次(n = 157)或 500 mg 博舒替尼每天一次(n = 76)至少 96 周。

　　符合缺乏疗效标准的患者需要停止治疗;随机分配至博舒替尼的患者仅在证明缺乏疗效益处时才被允许改用 asciminib。

　　第 24 周 MMR 率作为研究的主要终点;第 96 周的 MMR 率是一个关键的次要终点。

　　ASCEMBL 的主要发现表明，在中位随访 14.9 个月后，asciminib 导致 24 周时的 MMR 率为 25.5%，而博舒替尼为 13.2%，反映了 12.2% 的差异(95% CI，2.19%-22.30% ;P= .029) 在调整基线时的主要细胞遗传学反应后有利于 asciminib。

　　此外，asciminib 与博舒替尼分别​​报告的 3 级或更高 AE(50.6% 对 60.5%)和导致治疗中断的 AE(5.8% 对 21.1%)更少。

　　在所有患者接受至少 48 周治疗或提前停止治疗后进行的更新分析表明，接受 asciminib 与博舒替尼治疗的患者人数的两倍多，分别为 56.7% 和 22.4%。

　　asciminib 与博舒替尼组治疗中断的主要原因是缺乏疗效(分别为 23.6% 和 35.5%)和 AE(分别为 5.7% 和 23.7%)。

　　其他研究结果表明，与博舒替尼相比，asciminib 在各治疗线中分别导致更高的第 48 周 MMR 率：(三线，30.5% 对 26.7%;四线，31.8% 对 6.9%;五线或以后线，22.6% 对 0 %)。

　　与博舒替尼相比，asciminib 的 MMR 累积发生率和持续时间也始终较高。24 周 MMR 率为 asciminib 的 25.0% 与 bosutinib 的 11.9%;48 周 MMR 率分别为 33.2% 和 18.6%。

　　此外，asciminib 维持 MMR 至少 48 周的可能性为 96.1%(95% CI，85.4%-99.0%)，而博舒替尼为 90.0%(95% CI，47.3%-98.5%)。

　　两组均未达到 MMR 的中位持续时间;在最后一次评估时，使用 asciminib 的 62 名患者中有 60 名和使用博舒替尼的 18 名患者中有 17 名保持了他们的 MMR。

　　随着时间的推移，BCR-ABL1IS的累积发生率为1% 或更低，有利于 asciminib，从 24 周时的 41.6% 增加到 48 周时的 50.8%;使用博舒替尼治疗时，这些比率分别为 25.2% 和 33.7%。

　　以 MR4(10.8% 对 3.9%)和 MR4.5(7.6% 对 1.3%)为特征的深层分子反应在 48 周时分别​​继续优于 asciminib 和 bosutinib。

　　此外，asciminib 与博舒替尼治疗失败的患者较少，分别为 48.4% 和 80.3%(HR，0.4;95% CI，0.3-0.6;P< .0001)。12 个月时未出现治疗失败的患者估计百分比分别为 57.7%(95% CI，49.5%-65.0%)和 25.0%(95% CI，15.9%-35.1%)。

　　与博舒替尼 6 个月相比，asciminib 未达到治疗失败的中位时间。

　　asciminib 的中位暴露持续时间为 15.4 个月(范围，0.0-37.3)，而博舒替尼为 6.8 个月(范围，0.2-34.3)。

　　“在解释安全性结果时，重要的是要考虑到使用 asciminib 的患者的中位暴露持续时间比使用博舒替尼的患者要长得多，”Mauro 说。

　　在安全性方面，asciminib 的所有级别 AE 发生率为 91.0%，而博舒替尼为 97.4%。

　　与 asciminib 相比，博舒替尼报告的 3 级或更大 AE 更少，分别为 54.5% 和 67.1%。

　　自主要分析以来，致命 AE 的发生率保持不变，两组均为 1.3%。

　　导致剂量减少和中断的 AE 分别发生在 23.1% 和 40.4% 的 asciminib 患者中，而使用 bosutinib 的患者分别为 44.7% 和 60.5%。

　　导致治疗中断的最常见的全级别 AE 包括血小板减少症 (3.2%) 和中性粒细胞减少症 (2.6%)，与使用博舒替尼相比，丙氨酸转氨酶升高 (ALT;5.3%) 和中性粒细胞减少症 (3.9%)。

　　分别在 asciminib 和 bosutinib 组中至少 20% 的患者中发生的最常见的全级别 AE 是血小板减少症(29.5% 对 19.7%)、中性粒细胞减少症(23.1% 对 21.1%)、腹泻(11.5% 对 71.1 %)、恶心(11.5% 对 46.1%)、皮疹(7.7% 对 23.7%)、呕吐 7.1% 对 26.3%)、ALT 升高(3.8% 对 28.9%)和天冬氨酸转氨酶升高(5.1% 对 21.1%) .

　　“asciminib 的安全性和耐受性与主要分析时的情况保持一致，尽管暴露持续时间更长，但 [with asciminib] 仍然优于 bosutinib，”Mauro 说。

　　值得注意的是，大多数使用 asciminib 的 AE 发生在治疗的前 6 个月内，并且复发性 AE 是可控的。

　　asciminib 组的主要血液学 AE 是血小板减少症、中性粒细胞减少症和贫血，随着时间的推移其频率降低。在前 6 个月、6 至 12 个月、12 至 18 个月和 18 个月或更长时间内，血小板减少症的发生率分别从 28.8%、18.8%、12.5% 和 6.8% 下降。关于中性粒细胞减少症，这些比率分别从 21.8% 大幅下降至 7.0%、4.8% 和 5.1%。最后，贫血率从 9.6% 分别下降到 3.1%、1.9% 和 1.7%。

　　值得注意的是，动脉闭塞事件 (AOE) 的风险与主要分析保持一致，主要分析中每 100 患者年的暴露调整 AOE 率为 3.4 与 3.3。

　　初步分析后发生了两个新的 AOE，在 7 名使用 asciminib 出现 AOE 的患者中，7 名之前接受过尼罗替尼 (Tasigna)，5 名接受过达沙替尼 (Sprycel)，3 名接受过帕纳替尼 (Iclusig)。

　　“重要的是要注意，大多数经历 AOE 的患者都有预先存在的心血管危险因素或心血管疾病病史，”Mauro 说，并补充说博舒替尼患者的高早期停药率阻止了治疗组之间 AOE 的有意义的比较.

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