将 Ublituximab 和 Umbralisib 添加到依鲁替尼中可在 CLL 中产生很强的检测不到的 MRD 率

　　将 ublituximab 和 umbralisib(Ukoniq;U2)加入依鲁替尼(依鲁替尼)治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者时，观察到深度缓解和良好的耐受性，这些患者在先前的依鲁替尼治疗后仍有可检测的微小残留病(MRD)，根据2021 年 ASH 年会期间公布的 2 期试验结果 (NCT04016805)。1

　　结果表明，继续接受三联疗法的患者中有 77% 达到了检测不到的微小残留病灶 (MRD)。此外，4% 的患者在 24 个周期后停止治疗并继续检测到 MRD。19% 的患者仍在接受可检测 MRD 的治疗，并有可能达到检测不到的水平。达到检测不到 MRD 的中位时间为 7.4 个月(95% CI，4.6-10.2)。

　　“这是第一个使用 BTK 抑制剂、PI3K 抑制剂和抗 CD20 单克隆抗体组合的非 venetoclax (Venclexta)、MRD 驱动的限时方法，”医学博士 Lindsey E. Roeker，主要研究作者和纪念斯隆凯特琳癌症中心 CLL 项目的成员在关于数据的演示中说。“这种针对持续使用依鲁替尼的患者的‘附加’方法导致深度缓解，允许进行量身定制的限时治疗和持续的无治疗观察。”

　　限时联合策略已引起高客观反应率，这也被证明对 CLL 患者具有持久性;然而，这些方案也与高毒性和对有利风险患者的过度治疗有关。此外，已知接受单药依鲁替尼持续治疗的患者有累积毒性和获得性耐药的风险。

　　这导致了这样的假设，即在使用依鲁替尼治疗一段时间后，有可能确定对 BTK 抑制剂有反应但有可检测 MRD 的患者亚组，并将从联合方法中获益。

　　“我们问，我们可以将他们计划的连续治疗转换为限时治疗吗?”罗克指出。“在这项研究中，我们采用了一种附加方法，我们在接受依鲁替尼单药治疗的初始阶段后接受了可检测到 MRD 的患者，这样可以防止对那些本可以用更少的药物实现更深缓解的患者进行过度治疗，并添加一种组合方法，直到患者达到无法检测到的 MRD。”

　　Roeker 补充说，在达到无法检测到的 MRD 时，研究人员让患者进入无治疗观察，在那里他们将确定治疗中断后缓解的持久性如何。

　　研究人员选择将 U2 方案添加到依鲁替尼。作为 PI3Kð 和 CK1ε 的口服抑制剂，umbralisib 已被证明比 idelalisib (Zydelig) 和 duvelisib (Copiktra) 等药物具有更强的 T-reg 抑制能力保留，并且免疫介导的毒性发生率低.与利妥昔单抗 (Rituxan) 相比，新型糖基工程化抗 CD20 单克隆抗体 ublituximab 已被证明具有增强的抗体依赖性细胞毒性。

　　来自 UNITY CLL 3 期试验 (NCT02612311) 的数据显示，在 CLL 患者中，与 obinutuzumab (Gazyva) 加苯丁酸氮芥相比，U2 组合显着提高了无进展生存期 (PFS)。2,3U2 的中位 PFS 为 31.9 个月(95% CI，28.2-35.8)，而对照组为 17.9 个月(95% CI，16.1-22.6)(HR，0.546;95% CI，0.413-0.720;P< .0001)。

　　2021 年 11 月，FDA 安排了肿瘤药物咨询委员会的会议，以审查 U2 组合作为成年 CLL 或小淋巴细胞淋巴瘤患者的一种选择的未决生物制剂许可申请/补充新药申请。4会议预计将于 2022 年 3 月或 4 月举行。

　　2 期试验包括接受依鲁替尼治疗至少 6 个月的患者。患者可以在任何线中接受 BTK 抑制剂，但仍可检测到 MRD。

　　患者继续以先前耐受的剂量服用依鲁替尼，然后加入 U2 方案。Umbralisib 以 800 毫克的日剂量给药。在第 1 天，然后在第 8 天和第 15 天，在第 1 个周期期间，分别以 900 mg 的剂量给予 Ublituximab;然后，在第 2 至第 6 个周期的第 1 天和此后每 3 个周期的第 1 天给药。每 3 个治疗周期检查一次 MRD。

　　“对于无法检测到 MRD 的患者，我们将在 28 天后重复该测试，如果患者有 2 个连续的外周血 MRD 结果无法检测到，则他们将进入免治疗观察期，”Roeker 指出。“在进入免治疗观察之前，患者将接受最多 24 个周期的三联疗法，无论 MRD 状态如何，这都可能发生。”

　　如果患者在接受至少 6 个月的无治疗观察后出现疾病进展，则根据研究方案重新接受 U2 加依鲁替尼治疗。

　　该试验的主要终点是该人群中检测不到 MRD 的比率。“我们假设，如果至少 25 名患者能够从可检测到无法检测到 MRD [状态]，这种组合方法将是有希望的，”Roeker 补充道。

　　试验的次要终点包括安全性、检测不到 MRD 的时间、PFS、进展时间、总生存期和对再治疗的反应。

　　28 名患者可用于试验的安全性分析，27 名患者可用于疗效评估。患者的中位年龄为 64 岁(范围，48-81)，79% 为男性，大多数(n = 26)的 ECOG 体能状态为 0。先前依鲁替尼治疗的中位持续时间为 21 个月(范围为, 7-67)，对治疗的最佳反应是部分反应。

　　此外，68% 的患者接受依鲁替尼作为一线治疗，32% 的患者接受复发或难治性疾病。除目前的依鲁替尼外，患者的既往治疗线数为 1(范围，1-2)，并且所有患者之前都接受过化疗。

　　关于分子和细胞遗传学特征，67% 的患者具有未突变的IGHV，21% 具有 11q 缺失，7% 具有 17p 缺失。

　　“在接受三联疗法的患者中，77% 的 MRD 检测不到。17 名患者已进入免治疗观察期，”Roeker 报告说。“我们有 1 名处于免治疗观察期的患者出现进展并需要后续治疗;这是在停止治疗后的 6 个月内，因此患者不符合根据协议进行再治疗的条件。”

　　Roeker 补充说，无治疗观察的中位时间为 11 个月，首次检测不到 MRD 的中位时间为 6 个月。在停止治疗的 17 名患者中，53% 的 MRD 仍然检测不到。

　　“我们在这项研究中有 1 个进展事件，但总体而言，PFS [用三联体观察到的数据] 非常好，”Roeker 说。

　　随着时间的推移，在观察绝对 MRD 水平时，Roeker 报告说，发现三胞胎组合的这些水平随着时间的推移而下降。

　　关于安全性，治疗后报告的最常见的所有级别毒性包括腹泻 (32%)、高血压 (18%)、贫血 (18%)、挫伤 (18%)、疲劳 (18%)、丙氨酸转氨酶 (ALT) 或天冬氨酸转氨酶 (AST) 增加 (14%)、咳嗽 (14%)、头痛 (14%)、恶心 (14%)、COVID-19 (11%)、食欲下降 (11%) 和体重下降 (11%) )。

　　最常报告的 3 或 4 级毒性是腹泻 (4%)，其次是高血压 (7%)、ALT/AST 升高 (4%) 和 COVID-19 (4%)。

　　两名患者因毒性而停止所有治疗;1 是因为皮疹，另一个是因为皮疹和关节痛。两名患者在停药时均未检测到 MRD 状态。此外，1 名患者在停止 U2 方案治疗后 103 天因 COVID-19 相关并发症死亡。

　　研究人员继续招募患者参加试验。其他队列将探索将 U2 添加到阿卡替尼(Calquence) 或维奈托克等药物中。

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