在早期 HR+/HER2- 乳腺癌内分泌治疗中加入帕博西尼缺乏“令人惊讶”的益处

　　一项大型 3 期试验的最终结果证实，在早期激素受体 (HR) 阳性、人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性乳腺癌的内分泌治疗中加入帕博西尼(Ibrance)没有益处。

　　在 II 至 III 期 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者中，在内分泌治疗中加入帕博西尼的两年辅助治疗未能改善侵袭性无病生存率或任何其他疗效终点。

　　“考虑到帕博西尼和其他 CDK4/6i [抑制剂] 在晚期乳腺癌中的既定疗效，PALLAS 试验的这些明确发现，已经通过中期分析表明，令人惊讶，”该研究的主要作者、医学博士 Michael Gnant 说。奥地利维也纳医科大学外科系及其同事。

　　PALLAS 试验的结果于 12 月 7 日在 2021 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会 (SABCS) 上公布，并同时发表在《临床肿瘤学杂志》上。

　　在中位随访 31 个月和最终方案定义的分析中，接受细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 (CDK4/6) 抑制剂治疗的 2884 名患者中有 253 名 (8.8%) 发生侵袭性无病生存事件加上内分泌治疗，2877 名患者中有 263 名 (9.1%) 只接受内分泌治疗。4 年时，帕博西尼组(84.2%)和标准治疗组(84.5%)的侵袭性无病生存率相似。

       被惊喜抓住

　　研究表明，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可延长转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌的无进展生存期(PFS)和总生存期，耐受性良好。

　　“CDK4/6 抑制剂显着改变了转移环境中的结果，现在已成为标准治疗，”Gnant 说，他在 SABCS 上介绍了最近的发现。“尝试将这些好处转移到早期乳腺癌的治疗环境中似乎是合乎逻辑的。”

　　但去年，帕博西尼制造商辉瑞公司发布了一份新闻稿，指出 PALLAS 试验不太可能显示侵袭性无病生存的主要终点有统计学意义的显着改善。

　　印第安纳波利斯印第安纳大学梅尔文和布伦西蒙癌症中心乳腺癌项目联合主任 Kathy D. Miller 医学博士在回应这一公告时写道，结果“让我们很多人感到惊讶”。

　　米勒在 Medscape 博客中指出，该试验基于强有力的科学和在转移环境中令人难以置信的积极结果，但在纳入辅助环境时并未达到其主要终点。“这当然不是我们所希望的结果，也不是我们许多人所期望的结果。”

　　米勒强调，“最重要的是，这项试验提醒我们绝对有必要将我们的想法付诸实践，并进行适当有力、适当控制和良好实施的随机试验。”

　　PALLAS 试验在 3 年内招募了来自全球 21 个国家的 406 个中心的 5796 名患者，其中 5761 名纳入意向治疗人群。

　　参与者被随机分配接受 2 年的帕博西尼(每天一次口服 125 mg，28 天周期的第 1-21 天)和辅助内分泌治疗或单独辅助内分泌治疗至少 5 年。

　　Gnant 及其同事发现，主要终点——侵袭性无病生存期——在两个治疗组之间没有显着差异(风险比，0.96;P= .65)。帕博西尼组与非 帕博西尼组的次要终点也相似：4 年无浸润性乳腺癌生存率分别为 85.4% 和 86%;无远处复发生存率分别为 86.2% 和 87.8%;局部无复发生存率分别为 96.8% 和 95.4%;总生存率分别为 93.8% 和 95.2%。

　　Gnant 解释说，帕博西尼的主要副作用是中性粒细胞减少症，但没有新的安全信号。然而，他指出，帕博西尼的停药率受到密切监测，并且是可观的。1 年时，30% 的患者停止使用帕博西尼，24 个月时，45% 的患者停止使用。

       不是最后一句话？

　　III 期君主 E 试验的中期分析与 PALLAS 试验不一致。

　　所述monarchE试验发现，添加的CDK4 / 6抑制剂玻玛西林(Verzenio)对内分泌治疗2年显著减少了与在相同的患者群体单独内分泌治疗相比早期复发的风险-那些早期HR-阳性，HER2阴性乳腺癌癌症。研究人员报告说，该组合与 25% 的相对风险降低有创无病生存相关(HR，0.75;P= .0096)。

　　该研究在 2020 年 ESMO 虚拟大会上发表，同时发表在《临床肿瘤学杂志》上。

　　米勒推测这两种在转移环境中看起来如此相似的药物如何在辅助环境中产生如此不同的结果。一个潜在的原因是纯粹的机会。

　　“任何研究，无论P值中有多少个零，都可能只是偶然，”她告诉Medscape 医学新闻。“对于消极和积极的研究来说都是如此。”

　　错误也可能出在研究设计上。“请记住，我们认为这些药物可以逆转内分泌抵抗并扩大激素治疗的益处，”她指出。“然而我们看到了非常早期的结果。也许帕博西尼的研究设计是错误的。”

　　另一种可能性：这两种 CDK4/6 抑制剂的相对效力可能不同。“在转移环境中，这似乎不会影响有效性，但它显然影响了毒性特征。也许在辅助环境中，这些差异确实会导致疗效差异，”她说。

　　Gnant 还推测，由于玻玛西林是不间断服用，因此两种药物的治疗方案存在差异，这可能解释了在早期乳腺癌环境中的不同疗效。

　　他呼吁进行长期随访，称这对于全面检查 HR 阳性管腔乳腺癌的结果至关重要。

　　“ Trans-PALLAS 转化和临床科学计划的持续分析，包括近 6000 个肿瘤块和数万个血液样本，将提高对 CD4/6 抑制以及 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌的现代管理的理解，”格南特说。

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