乳腺癌新药瑞博西尼合成技术进展

时间：2022-05-25 15:40:58 来源：原创编辑：管理员

瑞博西尼是一个高度选择性的CDK4/CDK6抑制剂。近期，美国食品与药品监管局(FDA)授予该药物用于HR阳性、HER2阴性的乳腺癌一线治疗的优先审评地位，该药已经在2017年3月登陆美国市场(FDA于2017年3月13日批准该药)。

该药物是继辉瑞的Ibrance(palbociclib)后又一个CDK4/6抑制剂产品。Ibrance是其强有力的竞争产品，于2015年初上市。诺华于2016年10月报告了瑞博西尼在MONALEESA-2试验中的关键数据，药物与来曲唑联用，整体缓解率(ORR)为41%，而单用来曲唑的ORR是28%。

临床试验结果显示，瑞博西尼与Ibrance疗效类似，有着同样的特性，因此这个新药可能很难取代Ibrance的地位。

为了帮助区分药物，诺华已经启动了MONALEESA-7试验，评估瑞博西尼与他莫昔芬和戈舍瑞林联用，用于绝经前和围绝经期的女性，这个适应症是其他正在开发的CDK4/6抑制剂所没有涉及的。

一、快速发展的市场

科睿唯安Cortellis竞争情报发布的“2017年最值得关注药物”报告预测，瑞博西尼在2017年预计达到1.331亿美元的销售额，2018年预计为4.288亿美元，2019年预计为6.972亿美元，2020年可能突破10亿美元，达到10.167亿美元，2021年更有希望达到12.777亿美元销售额。

图：瑞博西尼销售额预测

二、合成技术进展

诺华公司是最早研发合成瑞博西尼药物的。在其最早的专利中，公布了其主要的合成方法。

其中一条路线是以4-溴-1，3-二氯嘧啶为起始原料，经过7步反应得到最终产物。

同时，专利中也介绍了该化合物与其它药物的组合物形式，以及制剂形式。制剂包括适于口服、鼻、局部、口含、舌下、直肠、阴道和/ 或胃肠外施用等形式。

其中，适于口服施用的制剂可以是胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、散剂、颗粒剂或者在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂或者水包油或油包水型液体乳剂或者酏剂或糖浆剂或者软锭剂和/或漱口剂等的形式，其各自含有既定量的发明化合物作为活性成分。

此外，还可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式施用。

之后，诺华公司又申请了两项涉及瑞博西尼药物合成方法的专利。

在两份专利中，针对该药物的合成方法又提出了一些新的路线，例如在WO2011130232中的反应更为简化，而在WO20160039832中则采用了另一条反应路线。

在诺华公司推出瑞博西尼药物后，国内公司也积极研究。

如苏州明锐医药科技有限公司在2016年揭示了一种制备瑞博西尼(瑞博西尼)的中间体N-环戊基-2-甲氧基-5-(N，N-二甲基-甲酰胺基)-3-吡咯甲腈(II)及其制备方法，其制备步骤包括：N，N-二甲基-2-羰基-丙酰胺(IV)经卤代反应得到N，N-二甲基-1-卤素-2-羰基-丙酰胺(V);

中间体V与丙二腈发生取代反应制得N，N-二甲基-1，1-二腈基-3-羰基-丁酰胺(VI);