基因组检测导致 CRC 靶向治疗取得进展

　　结直肠癌 (CRC) 精准医学的进步导致治疗决定基于原发肿瘤的侧向性、表现状态、疾病体积、可切除性和基因组学。随着 CRC 基因组检测的增加，也开发了新的靶向治疗来治疗具有特定疾病特征的患者。“几年来，我们一直坚持使用瑞戈非尼 [Stivarga] 和 TAS-102 [trifl 尿苷/tipiracil;(Lonsurf)]，谢天谢地，就在过去几年，我们已经看到免疫疗法出现，HER2 导向疗法从乳腺癌和胃癌转移到 CRC，以及 [患有]BRAF突变疾病的[患者]患者与NTRK抑制剂]资格BRAF抑制剂和看到令人难以置信的反应NTRK融合，”医学博士 Christine M. Parseghian 说。

      BRAF V600E 突变

　　Parseghian 说，BRAFV600E 突变存在于超过 10% 的 CRC 患者中，并且与 11 个月的中位总生存期 (OS) 相关，而没有突变的患者则为 30 个月。然而，3 期 BEACON CRC 试验 (NCT02928224) 的结果显示，接受FDA 批准的恩科拉非尼 (Braftovi) 和西妥昔单抗 (Erbitux) 联合治疗的BRAFV600E 突变患者有或没有比美替尼 (Mektovi)因为二线或三线治疗的中位 OS 为 9.3 个月，而标准化疗为 5.9 个月。2

　　Parseghian 说：“鉴于二线和三线设置中的良好反应，我们现在正试图了解如何改善我们知道从一开始就发生 BRAF 突变的患者的结果。”为此，2 期 ANCHOR-CRC 试验 (NCT03693170) 正在评估 encorafenib 和西妥昔单抗与 binimetinib 的组合作为 mCRC 患者的一线治疗。该研究的初步结果在 2021 年胃肠癌研讨会上发表，表明三联疗法的客观缓解率 (ORR) 为 47.8% (n = 44)，具有“显着”的疾病控制率 (DCR) Parseghian 解释说，88%。3

       HER2过表达

　　Parseghian 说，HER2 过度表达更常见于左侧肿瘤和右侧肿瘤，RAS野生型肿瘤的患病率为5%，而RAS突变型肿瘤的患病率为2.5%。已经在化疗难治性 HER2 阳性 mCRC 患者中研究了几种抗 HER2 组合，例如在 HERACLES 2 期 (NCT03225937) 和 My Pathway (NCT02091141) 试验中。Parseghian 说，在 HERACLES 中，接受曲妥珠单抗(赫赛汀)和拉帕替尼(Tykerb)联合治疗的患者的 ORR“非常好”为 30%，中位反应持续时间 (DOR) 为 8.7 个月。4 值得注意的是，研究人员定义了 HER2阳性为 3+ 的免疫组织化学 (IHC) 或 2+ 的 IHC 和荧光原位杂交阳性。

　　Parseghian 说：“该方案在难治性环境中的耐受性非常好，有一些胃肠道毒性和低钾血症。”Parseghian 说，在 My Pathway 中，接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗 (Perjeta) 联合治疗的患者的 ORR 为 32%，中位 DOR 为 6.1 个月，显示出与曲妥珠单抗/拉帕替尼相似的活性和耐受性。5

　　Parseghian 还呼吁关注 MOUNTAINEER (NCT03043313) 和 DESTINY-CRC01 (NCT03384940) 的 2 期试验。在 MOUNTAINEER 中，接受曲妥珠单抗和 图卡替尼(Tukysa) 联合治疗的化疗难治性和 VEGF 难治性疾病患者的 RAS 野生型疾病患者的 ORR 为 55%，中位无进展生存期 (PFS) 为6.2 个月，在总体人群中。6 “考虑到许多这些患者之前接受过 2 种以上的治疗，我们看到这种组合的反应非常令人难以置信，”Parseghian 说。

　　在 DESTINY-CRC01 中，接受过至少 2 个先前方案的患者使用抗体药物偶联物 (ADC) fam-trastuzumab deruxtecanxki (Enhertu) 的 ORR 为 45%。7Parseghian 说，这项研究有别于先前的 HER2 导向疗法试验的一个警告是，患者可能已经接受过先前的 HER2 导向疗法。

　　Parseghian 说：“即使对于在双重 HER2 定向治疗中取得进展的患者，这种组合也确实是一个不错的选择。”“双重 HER2 导向疗法和 ADC 在 HER2 阳性 mCRC 中具有强大的活性，具有良好的毒性特征，并且超出了二线选择的预期结果，这非常令人兴奋。”

　　Parseghian 解释说，尽管帕博利珠单抗 (Keytruda) 自 2017 年以来已被批准用于治疗微卫星不稳定性高 (MSI-H) mCRC 的患者，但直到最近才有数据报道支持其进入前线环境，引用 KEYNOTE-177 3 期试验 (NCT02563002) 的结果。在该研究中，与研究者选择的化疗相比，MSI-H mCRC 患者在接受一线派姆单抗治疗时 PFS 得到改善(HR，0.59)。8中位 PFS 分别为 16.5 个月和 8.2 个月。尽管未达到中位 OS 与 36.7 个月(HR，0.74)，但未证明 OS 获益。Parseghian 说，值得注意的是，60% 的患者转而使用 pembrolizumab 组，这可能会混淆结果。

　　在预处理设置中研究的其他检查点抑制剂包括单独使用 nivolumab (Opdivo) 和在 2 期 CheckMate 142 试验 (NCT02060188) 中与 ipilimumab (Yervoy) 联合使用。在该研究中，纳武单抗的 ORR 为 31%，12 周时的 DCR 为 69%，1 年 PFS 率为 50%。9 联合使用时，报告的 ORR 为 55%，DCR 为 80% ，以及 71% 的 1 年 PFS 率。10

　　“对于体能状态良好的患者，这种双检查点方法确实是一个不错的选择，”Parseghian 说。“我们确实看到免疫原性副作用有所增加，但实际上并不足以将其作为一种选择。”

　　现在批准使用的另一种检查点抑制剂是 dostarlimab-gxly (Jemperli)，它获得了加速批准用于错配修复缺陷的复发性或晚期实体瘤患者，根据 FDA 批准的测试确定，这些患者在之前的治疗中或之后发生了进展11 批准是基于多队列 1 期 GARNET 试验 (NCT02715284) 的结果，其中 PD-1 抑制剂导致 CRC 患者的 ORR 为 36.2%。12

       NTRK融合

　　融合虽然在 MSI-H 肿瘤中富集，但很少见，发生在 mCRC 患者中不到 1%。然而，Parseghian 解释说，当与适当的靶向治疗相结合时，基因融合患者可以获得深刻而持久的反应。就NTRK 而言，拉罗替尼(Vitrakvi) 和 恩曲替尼 (Rozlytrek) 均获准使用，在 CRC 患者中的 ORR 分别为 50% 和 25%。13,14“我们看到了非常棒的数据 [这些代理]，这些数据代表了 [患者] 的不错选择，”Parseghian 说。

       KRASG12C 突变

　　最后，Parseghian 强调了最近感兴趣的药物靶点 KRAS G12C，目前在 mCRC 中有两种药物正在研究中：索托拉西布 (Lumakras) 和 阿达格拉西布。“几十年来，我们一直试图[有效]针对KRAS，所以这确实是我们第一次能够[为这些患者]做些什么，”Parseghian 说。

　　两种药物均已单独研究，也已与 EGFR 抑制剂联合研究。在 sotorasib 的情况下，在第一阶段 CodeBreaK 101 试验 (NCT04185883)15 中，药物诱导的 ORR 为 7.1%，中位 DCR 为 73.8%;与帕尼单抗 (Vectibix) 搭配使用时，ORR 和 DCR 分别为 26.9% 和 80.8%。16 在 1/2 期 KRYSTAL-1 研究 (NCT03785249) 中，阿达格西单药治疗的 ORR 为 22%，中位 DCR 为87%;与西妥昔单抗 (Erbitux) 联合使用，ORR 和 DCR 分别为 43% 和 100%。17

　　“[Sotorasib 和 adagrasib] 是口服药物，特别是当它们作为单一疗法给药时，它们对患者的耐受性非常好，否则这些患者将获得毒性很大的三线药物，”Parseghian 说。“如果不是最近的这些试验，我们将无法取得这些进展，因此当新的和令人兴奋的疗法出现时，我们鼓励所有患者加入这些大型临床试验非常重要。”

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