奥拉帕利/替莫唑胺在子宫平滑肌肉瘤中显示出令人鼓舞的疗效和可控的安全性

　　根据医学博士 Matthew A. Ingham 的说法，对于肿瘤具有BRCA样表型的晚期子宫平滑肌肉瘤 (uLMS) 患者，奥拉帕尼(Lynparza) 与替莫唑胺 (Temodar) 的组合可能代表一种新的护理标准。

　　在该患者群体中进行的一项研究 2 期研究 (NCT03880019) 的结果表明，该组合的总缓解率 (ORR) 为 27%，中位无进展生存期 (PFS) 为 6.9 个月(95% CI，5.4–不可评估 [NE])。Ingham 指出，中位缓解持续时间 (DOR) 是“令人印象深刻”的 12.0 个月(95% CI，9.5–NE)。

　　“这说明需要开发一种检测方法或某种类型的生物标志物来帮助我们预测哪些患者最有可能受益，因为 DOR 具有临床意义，”他说。“结果似乎与其他一些可用的治疗方案相比毫不逊色。”

      在晚期 uLMS 中检查替莫唑胺和奥拉帕尼的组合的基本原理是什么？

　　uLMS 是软组织肉瘤的众多亚型之一。肉瘤的复杂性在于它是一种有 50 或 60 多种不同类型的疾病。LMS 来自平滑肌，往往是肉瘤的一种更常见的亚型。在晚期情况下，它仍然主要用化学疗法治疗，不幸的是，化学疗法以显着毒性为代价为患者提供了有限的益处。

　　这样做的理由 [试验基于 2 个不同的概念]。第一个是观察到这些肿瘤中的一些可能具有BRCA样表型的特征。这类似于我们在乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌中看到的情况，其中一部分患者的肿瘤缺乏BRCA基因或同源重组 [HR] 途径中的相关基因，并且可以治疗[通过] PARP 抑制剂治疗。有几项研究表明 uLMS 可能具有BRCA样表型。

　　大约在同一时间出现的第二条途径是在哥伦比亚的实验室进行的一些临床前研究，研究 uLMS 细胞系中的 PARP 抑制剂，例如奥拉帕尼，可以单独使用，也可以与其他治疗方法(包括化疗)一起使用。我们发现，在 uLMS 模型中，奥拉帕尼与 [比平常] 剂量更低的化疗组合似乎是一种非常有效的组合。我们想尝试找到比化疗毒性更小、更有效的新疗法[选择]。

       你能解释一下试验设计吗？

　　我们对 22 名患者进行了一项单臂 2 期研究。我们能够在实验治疗临床试验网络中进行这项研究，该网络是多个进行早期临床试验的癌症中心之间的合作。这项研究的一个积极因素是，尽管这是一种相对罕见的疾病，但我们能够比预期更快地完成这项研究。仅用了大约 6 个月左右的时间就可以收集到所有患者。

　　这是一项寻求信号的研究，我们使用奥拉帕尼和替莫唑胺联合治疗所有患者。我们调整了最近 [用于] 小细胞肺癌患者的 1 期研究的相同剂量，因此我们可以直接进入 2 期 [研究]。该设计要求 22 名患者 [接受] 治疗，[这些] 在 21 天周期的第 1 天至第 7 天进行。[患者在 1 周开始，2 周后接受该组合] 以帮助他们恢复，特别是在血液学毒性方面。主要终点是(ORR)，我们还在研究其他次要目标，包括 PFS 和毒性。

　　这项研究的另一个好处是，我们确实在患者开始治疗之前和治疗期间从他们那里获得了活组织检查。我们希望我们可以使用这种组织来开发一些检测方法，以帮助我们确定哪些患者真正具有这种BRCA样表型，以及这是否可以预测 [组合] 的益处，以便我们可以选择将获得这种BRCA样表型的患者。最受益。

       这项研究的一些主要亮点是什么？

　　总的来说，我们对这项研究的结果感到鼓舞，[尽管] 这当然是初步的，而且它是一项相对较小的 2 期研究。我们在治疗 uLMS 时面临的挑战之一是大多数治疗选择是细胞毒性化疗。[我们]希望尝试找到一种更具针对性的治疗方法，以反映癌症本身的生物学特性。当我们考虑化疗的一线治疗选择时，我们使用的传统 [药物] 是阿霉素或吉西他滨/多西他赛等药物。它们往往与 [大约] 15% 到 25% 的响应率和相对较短的 PFS 相关。

　　不幸的是，我们在一线化疗后使用的一些其他药物，例如曲贝替定 [Yondelis] 和帕唑帕尼 [Votrient]，往往与 3 至 4 个月的相对较短的 PFS 相关。在我们的研究中，所有患者的 ORR 为 27%，中位 PFS 为 6.9 个月。当然，[olaparib 加替莫唑胺] 似乎值得进一步研究。最令人印象深刻的事情之一是确实有反应的患者，DOR 大约为 12 个月。这说明需要开发一种检测方法或某种类型的生物标志物，以帮助我们预测哪些患者最有可能受益，因为 DOR 具有临床意义。结果似乎与其他一些可用的治疗方案相比毫不逊色。

       是否有任何与此方案相关的显着不良反应 (AE)？

　　从历史上看，还有一些其他研究着眼于将 PARP 抑制剂与替莫唑胺和其他化学疗法联合使用。我们研究的不同之处在于，当我们在实验室进行临床前研究时，很明显我们可以降低替莫唑胺的剂量，同时尝试增加 PARP 抑制剂的剂量，这似乎是最有效的方法。[它使我们能够] 保持治疗效果，即使我们使用低剂量替莫唑胺也是如此。这样做的好处是改善了血液学毒性，这意味着没有低白细胞计数，没有低红细胞计数，也没有低血小板计数。

　　在我们的研究中，我们看到的主要毒性是骨髓抑制，但一线希望是我们没有看到并发症。未见中性粒细胞减少症、低血小板出血或其他类型的低血细胞计数临床并发症。[大约] 40% 到 50% 的患者需要减少其中一种药物的剂量，但这似乎并没有影响疗效。一些对治疗有反应的患者需要在[治疗]过程中相对较早地减少剂量。

       您预计这会对这些患者群体产生什么影响？

　　我们的目标是更好地了解这种特定类型肉瘤的生物学特性。我们希望尽可能摆脱化疗，开发更具针对性的新治疗方法，希望它也能让我们治疗毒性较小的患者。我们确实认为这些肿瘤的一部分具有BRCA样表型。在其他癌症中，我们已经能够通过靶向药物 PARP 抑制剂成功地利用这一点。

　　在这一点上，我们正在考虑如何推进这项工作，以及我们可以从这项研究中学到什么来帮助患者并最好地设计后续研究。这项研究的初步结果，尤其是 DOR，以及一些[做出反应]的患者的表现，表明如果其中一些结果在后续研究中得到证实，它可能成为治疗这种疾病的新标准。我们希望将其转移到一项随机临床试验中，在那里我们将在三线设置中比较奥拉帕尼和替莫唑胺(这种研究性组合)与另一种标准治疗(可能是曲贝替定)。

　　我们还试图从第 2 阶段研究的一些基于组织的检测中了解更多信息，看看我们是否可以将其纳入后续研究，以确认我们有一项测试或生物标志物可以真正选择患者最有可能从中受益。但我们希望在随机研究中进一步[评估]这种组合。在像 [uLMS] 这样的罕见疾病中实现这一目标存在一些挑战，但我们希望通过合作小组的工作，并与该领域的其他专家真正合作——都来自内科肿瘤与肉瘤，但是同样来自妇科肿瘤学——我们可以成功地做到这一点，并希望看看这是否是一个有助于患者护理的选择。

　　您希望您的同事从这些发现中得到什么?

　　总的来说，我希望人们分享我们的希望，也许我们已经找到了有关 uLMS 生物学的一些东西，从而开辟了治疗这种疾病的新方法。化疗确实对患者有一定的疗效，但所有照顾患者的医生都知道这一点。他们希望我们能在这种疾病上取得一些进展，就像黑色素瘤或肺癌患者一样，我们在靶向药物和免疫疗法方面取得了真正的进展。所有肉瘤患者也希望看到这些类型的进展。到目前为止，对于 uLMS，这还没有发生。我们希望我们可以帮助推动该领域向前发展，并可能使我们朝着更具针对性和毒性更小的治疗方法更近一步。

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