Mirati 和 Verastem 联合解决 KRAS G12C 突变 NSCLC 中未满足的需求

　　Mirati Therapeutics 和 Verastem Oncology 已进入一项非排他性临床合作，以评估阿达格拉西布加 VS-6766 联合治疗携带KRASG12C 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者在 1 期 KRAS G12C 抑制剂治疗中进展的情况/2 试验。1

　　多中心单臂试验的主要目标是确定组合的最大耐受剂量和推荐的 2 期剂量。还将评估安全性、耐受性和有效性。根据协议条款， Verastem Oncology 和 Mirati Therapeutics 将对这项研究进行联合监督。1

　　“Mirati [Therapeutics] 和 Verastem Oncology 共同致力于为癌症患者进行科学驱动的临床试验设计，”Verastem Oncology 首席科学官 Jonathan Pachter 博士在给OncLive®的电子邮件中说。“针对KRAS突变 NSCLC 的[患者] 组合策略的重要性、引人注目的临床前组合数据以及 VS-6766 和阿达格拉西布有利的临床安全性特征，使其成为在该患者群体中进行评估的引人注目的组合。”

　　阿达格拉西布是 Mirati Therapeutics 开发的一种研究性 KRAS G12C 抑制剂，正在 1/2 期 KRYSTAL-1 试验 (NCT03785249) 中进行评估，作为对先前接受过化疗和 PD-治疗的携带KRASG12C突变的NSCLC 患者的单药治疗L1抑制剂。截至 2020 年 8 月 30 日，79 名患者接受了 600 mg 阿达格拉西布每天两次治疗。2

　　在可评估临床活动的 51 名患者中，45% 的患者出现部分缓解 (PR)，26 名患者病情稳定。常见的治疗中出现的不良事件包括恶心 (54%)、腹泻 (48%)、呕吐 (34%)、疲劳 (28%) 和 ALT 升高 (23%)。2

　　Mirati Therapeutics, Inc 首席科学官 James Christenson 博士在一封电子邮件中写道：“阿达格拉西布与 KRAS G12C 共价且不可逆地结合并将其锁定在其不活跃的、受 GDP 约束的状态。”“它具有差异化的分子特征，包括大约 24 小时的半衰期，能够在整个给药间隔和广泛的组织分布中几乎完全抑制突变KRASG12C。这些属性有可能导致更大的肿瘤缩小和持久的临床活动。”

　　VS-6766 是 Verastem Oncology 开发的一种 RAF/MEK 抑制剂，此前在 10 名患者的 1/2 期 FRAME 篮式试验 (NCT03875820) 中，已在具有KRAS突变的NSCLC 患者中显示出与 FAK 抑制剂 defactinib 的活性。3

　　初步结果显示，1例患者部分缓解，8例患者达到疾病控制，70%的患者至少治疗12周，30%的患者在治疗24周。3

　　“与 MEK 抑制剂相比，VS-6766 可阻断 MEK 激酶活性和 RAF 磷酸化 MEK 的能力，”Patcher 说。“这种独特的机制允许 VS-6766 阻止 MEK 信号传导，而不会补偿性激活 MEK，这似乎会限制其他抑制剂的功效，并且由于其间歇给药方案，它具有良好的安全性。”

　　阿达格拉西布和 VS-6766 的组合阻止了 RAS 通路中的 3 个连续节点：RAS、RAF和MEK。Patcher 说，患者对 KRAS G12C 抑制剂的获得性耐药主要是通过 RAS 途径中的额外突变发生的，其中许多突变可以通过下游抑制剂如 VS-6766 来解决。根据 Patcher 的说法，临床前数据表明，该组合导致更深入地阻断 ERK 通路信号通路，导致相对于单独的任何一种药物具有更大的抗肿瘤功效。

　　“大约 25% 的 NSCLC 腺癌患者发生KRAS突变，”Patcher 说。“两种最常见的KRAS突变类型是 G12C，存在于约 14% 的 NSCLC 腺癌患者中，以及 G12V，存在于约 7% 的 [患有] NSCLC 的患者中。即使获得了索托拉西布 [Lumakras] 的批准和阿达格拉西布 的临床结果，在二线设置中，在响应率和响应持久性方面仍然存在大量未满足的需求。”

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