Ublituximab 加伊布替尼对比伊布替尼单药治疗复发或难治性高危慢性淋巴细胞白血病

　　与没有高风险特征的患者相比，具有高风险特征的慢性淋巴细胞白血病患者接受依鲁替尼治疗的结果更差。本研究的目的是评估在该人群中将 ublituximab(一种抗 CD20 单克隆抗体)添加到依鲁替尼治疗中的益处。

　　我们在美国和以色列的 119 家诊所对 18 岁或以上患有 17p 缺失、11q 缺失或 TP53 突变中至少一种的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病患者进行了一项随机、3 期、多中心研究 (GENUINE) .符合条件的患者既往接受过至少一种慢性淋巴细胞白血病治疗，并且东部肿瘤合作组的体能状态为 2 或更低。我们使用置换区块随机化将患者 (1:1) 随机化，区块大小为 4，并根据先前的治疗线(一种对两种或多种)进行分层，分别接受依鲁替尼单独治疗或依鲁替尼与 ublituximab 联合治疗。治疗分配不会对患者或研究人员隐瞒。

　　依鲁替尼在所有周期中每天以 420 mg 口服给药。Ublituximab 以 28 天为周期静脉给药，在第 1 个周期内增加剂量(第 1 天≤150 mg，第 2 天≤750 mg，第 8 天和第 15 天≤ 900 mg)并在第 2-6 个周期的第 1 天继续服用 900 mg。在第 6 个周期后，每三个周期给予 ublituximab 900 mg。该研究最初设计的共同主要终点是无进展生存期和总体反应率，但由于患者的累积时间较长，该方案被修改为具有独立审查委员会评估的总体反应率(定义为根据 2008 年 CLL 国际研讨会标准，在意向治疗人群中出现部分缓解、完全缓解或完全缓解但骨髓恢复不完全的患者。在接受至少一剂研究治疗的患者群体中评估了安全性。NCT02301156，并给出最终分析。

　　224 名患者接受了资格评估，其中 126 名患者被纳入并随机分配到 2015 年 2 月 6 日至 2016 年 12 月 19 日期间接受 ublituximab 加依鲁替尼(n = 64)或单独依鲁替尼(n = 62)。延长 41·6 个月 (IQR 36·7-47·3)，ublituximab 加依鲁替尼组 64 名患者中的总缓解率为 53 (83%)，依鲁替尼组 62 名患者中的总缓解率为 40 (65%) (p=0·020)。117 名患者，包括 ublituximab 加依鲁替尼组的 59 名和依鲁替尼组的 58 名，接受了至少一剂治疗，并被纳入安全性分析。大多数不良事件为 1 级或 2 级。

　　最常见的 3 级和 4 级不良事件是中性粒细胞减少症(ublituximab 加依鲁替尼组中有 11 名 [19%] 患者，依鲁替尼组中有 7 名 [12%] 患者)、贫血(5 [8 %] 和五个 [9%])，和腹泻(六个 [10%] 和三个 [5%])。最常见的严重不良事件是肺炎(ublituximab 加依鲁替尼组 6 例 [10%]，依鲁替尼组 4 例 [7%])、心房颤动(4 例 [7%] 和 1 例 [2%])、败血症( 4 [7%] 和 1 [2%])和发热性中性粒细胞减少症(3 [5%] 和 1 [2%])。ublituximab 加依鲁替尼组中的两名患者因不良事件(一名心脏骤停和一名发育不良)死亡，两者均与治疗无关。

　　依鲁替尼组5例患者因不良事件死亡，包括1例心脏骤停、1例脑梗塞、1例颅内出血、1例耶氏肺孢子菌肺炎感染、1例不明原因死亡;心脏骤停导致的死亡被认为与治疗有关。

　　在依鲁替尼中加入 ublituximab 可在不影响依鲁替尼单药治疗复发或难治性高危慢性淋巴细胞白血病患者的安全性的情况下，在统计学上获得更高的总体反应率。这些发现为将 ublituximab 添加到 Bruton 酪氨酸激酶抑制剂以治疗这些患者提供了支持。

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