绝经后HR阳性进展期乳腺癌的最佳治疗选择

我们知道乳腺癌是全球女性最高发的癌症，激素受体阳性/HER2阴性进展期乳腺癌内分泌治疗选择多而复杂，在MONALEESA-2研究中证明了其与来曲唑联用在HR+HER2-绝经后晚期乳腺癌一线治疗中改善PFS的价值。MONALEESA-7作为MONALEESA-2的姐妹系列，旨在探究Ribociclib在绝经前乳腺癌中的疗效。这是CDK4/6抑制剂第一次进军绝经前乳腺癌。那么该如何进行内分泌治疗选择、治疗中可能遇到的问题及解决问题的方法。

病例1

60岁绝经后女性，左乳钼靶检查发现一3cm病灶，内有微钙化，活检见浸润性导管癌，2级，ER90%，PR45%，Ki67为25%，HER2阴性。PET-CT见肝顶部和肝左叶各一2.2cm、1.5cm，后腹膜一2cm肿大淋巴结，胸椎、腰椎、骶骨、左肋和胸骨5处溶骨性损害。无症状，ECOG为0。

Q1：哪项治疗最佳?

(1)他莫昔芬+CDK4/6抑制剂

(2)阿那曲唑+卡培他滨

(3)氟维司群+卡培他滨

(4)来曲唑+CDK4/6抑制剂

参考答案：(1)

75%-80%乳腺癌HR阳性，主要是ER阳性，HER2和HR状态是重要预后因素并影响治疗选择。HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌(MBC)的治疗目标是延长复发/进展时间，保证生活质量。治疗选择需根据患者病情、转移部位、肿瘤生物学特征、预估反应持续时间、并发症或肿瘤相关症状、患者对生活质量的要求。

内分泌治疗(ET)是HR阳性MBC的标准治疗，包括选择性ER调节剂(SERMs)、芳香化酶抑制剂(AIs)、选择性ER下调剂(SERD)和CDK4/6抑制剂。ASCO指南支持使用非甾体AI+氟维司群、AI+帕博西尼一线治疗新发MBC，NCCN指南也建议AI、SERM、SERD、帕博西尼/瑞博西尼+来曲唑治疗。

SERMs与ERs竞争性结合，改变受体复合物的生物活性，SERM他莫昔芬广泛用于治疗MBC;AIs通过阻滞雄激素向雌激素转化来减低雌激素水平，目前来曲唑、阿那曲唑和依西美坦已替代他莫昔芬作为一线治疗。

氟维司群是FDA唯一批准的SERD，无雌激素活性，与ER结合后加速其降解，同时还能抑制受体二聚体化，减少雌激素非依赖性信号途径。最初氟维司群研究采用的剂量是250mg，后CONFIRM研究证实500mg剂量更优，故批准500mg氟维司群+AI/其它靶向药物治疗。SWOG S0226研究显示氟维司群+治阿那曲唑疗HR阳性MBC优于单药阿那曲唑，但有研究显示氟维司群能减低阿那曲唑谷浓度，因此需更多研究确认这种作用是否会影响治疗有效性，并明确相互作用的药理学机制。FIRST和FALCON研究显示氟维司群单药也适用于未接受过ET治疗的患者。

PALOMA-2和MONALEESA-2研究促使FDA批准CDK4/6抑制剂帕博西尼/瑞博西尼+AI作为进展期ER阳性/HER2阴性绝经后乳腺癌的一线治疗，帕博西尼+氟维司群也获批治疗ET治疗进展患者，研究显示帕博西尼+抗雌激素药物能减少Rb磷酸化，抑制细胞生长、促进细胞衰老;2015年FDA授予第三种CDK4/6抑制剂玻玛西尼突破性治疗设计。

该患诊断为HR阳性/HER2阴性MBC，伴肝、骨和淋巴结转移。根据病史和临床结果，帕博西尼/瑞博西尼+来曲唑是最恰当的ET治疗，此外骨损害治疗是抗癌治疗组成，应讨论其治疗获益和副作用(AEs)及AEs治疗。

Q2：哪项最适合骨治疗?

(1)唑来磷酸

(2)狄诺塞麦

(3)唑来磷酸或狄诺塞麦

(4)只需激素治疗，无需靶向骨的治疗

参考答案：(2)

双磷酸盐和狄诺塞麦均可治疗乳腺癌骨转移，骨微环境中双磷酸盐诱导肿瘤凋亡，通过抗血管生成作用间接抑制肿瘤增殖，狄诺塞麦是RANKL抑制剂，RANKL能促进破骨细胞分化活化，中断其活化可减少骨吸收和骨损坏。

唑来磷酸静脉使用，狄诺塞麦皮下注射，二者最常见AEs包括肾毒性和低钙血症，罕见并发症下颌骨坏死，德国妇瘤协作组推荐治疗前应完成牙科治疗并保持口腔卫生，治疗期间避免牙科操作。二药均可有效减少骨骼事件，meta分析显示狄诺塞麦减少骨骼并发症风险优于唑来磷酸，但总生存和无病生存率无差别。

患者接受瑞博西尼600cmg/日治疗3周休息1周，来曲唑2.5mg/日，第一周期治疗第14天中性粒细胞减少至400/mm3。

Q3：治疗中性粒细胞减少的最佳选择

(1)暂停下一周期治疗

(2)暂停治疗直至中性粒细胞(ANC)恢复至2级(>1000/mm3)

(3)暂停瑞博西尼，直至ANC恢复至2级，再以较低剂量重新开始治疗

(4)停用CDK4/6抑制剂+来曲唑

参考答案：(3)

来曲唑最常见AE包括潮热、潮红、关节痛、乏力、水肿、头痛、头晕、高胆固醇血症、出汗、骨痛和肌肉骨骼异常。CDK4/6抑制剂AE包括中性粒细胞减少、白细胞减少、恶心、疲劳、脱发、头痛、腹泻、便秘、呕吐，帕博西尼相关AE还包括血小板减少、皮疹和食欲减退，瑞博西尼相关AE还包括背痛，腹泻是玻玛西尼最主要副作用。

PALOMA-1/TRIO-18、PALOMA-3和MONALEESA-2研究还报告了转氨酶增高、QTc间期延长等AE。中性粒细胞减少可能与CDk4/6抑制剂抑制骨髓细胞前体生长有关，与化疗细胞毒作用并不相同。患者ANC<1000/ mm3时，CDK4/6抑制剂应暂停，直至ANC>1000/ mm3，重新治疗时应减量。

该患暂停瑞博西尼，4天后ANC增至1200/ mm3，以400mg/日再次治疗，无不良反应。2年后腹部新发几枚增大淋巴结，最大直径2.5cm，肝脏亦出现一2cm新发病灶。

Q4：哪项是最佳选择?

(1)依西美坦+依维莫司

(2)氟维司群+CDK4/6抑制剂

(3)氟维司群

(4)化疗

参考答案：(4)

指南虽给出了ET治疗顺序的基本推荐，但CDK4/6抑制剂+AI治疗进展后，序贯ET治疗选择的直接比较研究有限，多认为应转换为另一种ET治疗。BOLERO-2研究显示依维莫司+依西美坦可用于来曲唑/阿那曲唑治疗进展的患者，可改善PFS，但依维莫司治疗常因AE而受限，特别是口腔炎，SWISH研究中使用无酒精激素(0.5mg/5 mL)漱口水，每次2分钟，每日4次，漱口后1小时不进食，治疗8周可改善口腔炎，此外要加强患者教育、早期识别症状并向医师报告。

患者接受了口腔状况基线评估，并接受了饮食和口腔护理教育。给予依西美坦25mg/日+依维莫司10mg/日治疗，预防性激素漱口，治疗后淋巴结和肝损害缩小，拟于3月后CT随访。

病例2

52岁绝经后女性，行左乳改良根治术和腋窝淋巴结切除，结果示浸润性导管癌，大小4cm，2个淋巴结受累，ER80%，PR60%，HER2阴性。术后4周期阿霉素+环磷酰胺序贯12周紫杉醇治疗，其后阿那曲唑治疗，3年后因背痛PET-CT发现胸腰椎多发溶骨损害，双肺4处损害，最大2cm。

Q5：决定治疗前是否需要再次活检?

(1)需要，有可能HR阳性不再

(2)需要，有证据显示高HER2转化率

(3)不需要，无确切证据显示再次活检会影响治疗选择

(4)不需要，充足证据支持该患ER和HER2状态不会改变

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