索托拉西布在欧洲获批用于治疗 KRAS G12C 突变的晚期 NSCLC

　　欧盟委员会已授予索托拉西布(Lumykras) 有条件的上市许可，用于治疗患有晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的成年患者，这些患者的肿瘤具有KRASG12C 突变，并且在至少接受过 1 线系统治疗后出现进展.1

　　监管决定基于 CodeBreaK 100 2 期试验 (NCT03600833) 的数据，该试验表明，当该药物以 960 毫克的每日一次剂量给药时，它的客观反应率 (ORR) 为 37.1% (95 % CI，28.6%-46.2%)，中位缓解持续时间 (DOR) 为 11.1 个月(95% CI，6.9–不可评估 [NE])。2,3中位缓解时间 (TTR) 为 1.35 个月，疾病控制率 (DCR) 为 80.6% (95% CI, 72.6%-87.2%)。

　　在 15.3 个月的中位随访中，索托拉西布的中位无进展生存期 (PFS) 为 6.8 个月 (95% CI, 5.1-8.2)，中位总生存期 (OS) 为 12.5 个月 (95% CI, 10.0–NE)。

　　据安进(Amgen)称，对该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

　　“[索托拉西布] 是首个也是唯一一个针对KRASG12C 突变的非小细胞肺癌的靶向治疗药物，其疗效已得到证实，它的批准有可能改变欧盟这种众所周知的难以治疗的癌症患者的治疗结果，”David安进研发执行副总裁 M. Reese 医学博士在新闻稿中表示。“安进具有里程碑意义的科学发现使研究人员能够将第一个 KRAS G12C 抑制剂推向临床，我们期待将这一关键创新带给全球更多的患者。”

　　CodeBreaK 100 招募了 126 名局部晚期或转移性KRASG12C 突变 NSCLC 患者。患者需要在先前的标准治疗中经历疾病进展。

　　参与者以 960 mg 的剂量口服索托拉西布，每天一次，直至疾病进展。患者每 6 周接受一次射线照相扫描，直至第 48 周，此后每 12 周一次。

　　试验的主要终点是独立的中央审查——根据 RECIST v1.1 标准评估的 ORR。重要的次要终点包括 DOR、DCR、TTR、PFS、OS 和安全性。

　　研究参与者的中位年龄为 63.5 岁(范围 37-80 岁)，30.2% 的 ECOG 体能状态为 0，92.9% 是当前或曾经吸烟者。42% 的患者接受过 1 线治疗;分别有 34.9% 和 22.2% 的患者接受了 2 或 3 线治疗。此外，89.7% 的患者之前接受过以铂类为基础的化疗，91.3% 的患者之前接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂，81.0% 的患者同时接受了这两种方法。

　　该试验的探索性分析结果表明，肿瘤突变负荷 (TMB) 不是治疗反应的预测因素。数据显示，在 TMB 高疾病(定义为 ≥ 10 个突变/mb)的患者中，索托拉西布的 ORR 为 40.0%，而 TMB 低疾病(定义为 < 10 个突变/mb)的 ORR 为 42.0%。

　　其他研究结果显示，患有TP53野生型或突变疾病的患者使用该药物的 ORR 分别为 40% 和 39%。在那些具有ORRsSTK11的野生型或突变的疾病分别为39%和40%。最后，KEAP1野生型疾病患者报告索托拉西布的 ORR 为 44%，而KEAP1突变疾病患者的 ORR 为 20%。

　　此外，在STK11突变、KEAP1野生型疾病患者(n = 22)中，该药物诱导了 50% 的 ORR、11.0 个月的中位 PFS 和 15.3 个月的中位 OS。在STK11突变、KEAP1突变疾病患者中，使用sotorasib的 ORR 为 23%，中位 PFS 为 2.6 个月，中位 OS 为 4.8 个月。

　　在STK11野生型和KEAP1突变疾病患者中，ORR 为 14%，中位 PFS 为 5.5 个月，中位 OS 为 7.5 个月。最后，在STK11野生型和KEAP1野生型疾病患者中，ORR 为 42%，中位 PFS 为 6.8 个月，中位 OS 为 NE。

　　关于安全性，索托拉西报告的最常见毒性包括腹泻(34%)、恶心(25%)和疲劳(21%)。最常见的 3 级或更高级别的不良反应是丙氨酸氨基转移酶升高 (5%)、天冬氨酸氨基转移酶升高 (4%) 和腹泻 (4%)。

　　2021 年 5 月，FDA 批准索托拉西布 (Lumakras) 作为首个治疗成年 NSCLC 患者的药物，这些患者的肿瘤具有KRASG12C 突变，并且之前至少接受过一次全身治疗。4该批准基于 CodeBreaK 100 的早期发现。

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