BRCA1与BRCA2改变的转移性去势抵抗性前列腺癌 中 PARP 抑制剂的差异活性

　　两种聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂(奥拉帕利和 鲁卡帕利)是美国食品和药物管理局批准用于携带BRCA1/2突变的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者，但 PARP 抑制的相对疗效在BRCA1与BRCA2改变的 mCRPC 中的研究不足。

　　我们进行了一项涉及 12 个地点的多中心回顾性分析。我们收集了 123名接受 PARP 抑制剂治疗的BRCA1/2改变的 mCRPC患者的基因组和临床数据。主要疗效终点是前列腺特异性抗原 (PSA) 反应(≥ 50% PSA 下降)率。次要终点是 PSA 无进展生存期 (PSA-PFS)、临床或影像学 PFS 和总生存期。我们比较了BRCA1和BRCA2改变的 mCRPC 的临床结果和其他基因组特征。

　　共纳入123 名患者(13 名BRCA1和 110 名BRCA2)。使用的 PARP 抑制剂是奥拉帕利(n = 116)、鲁卡帕利(n = 3)、他拉唑帕尼 (n = 2) 和 veliparib (n = 2)。诊断时，72% 的患者患有 Gleason 8-10 病。BRCA1患者在就诊时更有可能患有转移性疾病(69%对37%;P= .04)。年龄、基线 PSA、转移分布和先前全身治疗的类型在各组之间相似。两组中胚系突变的比例相同(51%对46%;P= .78)。BRCA1患者具有更多的单等位基因(56%v41%;P= .49) 和并发TP53(55%v36%;P= .32) 突变。

　　BRCA1和BRCA2改变患者的PSA50反应分别为 23% 和 63% (P= .01)。BRCA2患者获得更长的 PSA-PFS(HR，1.94;95% CI，0.92 至 4.09;P= .08)、PFS(HR，2.08;95% CI，0.99 至 4.40;P= .05)和总生存期( HR，3.01;95% CI，1.32 至 6.83;P= .008)。双等位基因(与单等位基因相比)突变，截断(与错义相比)突变，以及缺乏同时存在的TP53突变与 PARP 抑制剂敏感性相关。

　　与BRCA2改变的 mCRPC相比，PARP 抑制剂的功效在BRCA1改变的 mCRPC 中降低。这不是由于种系突变的不平衡，而是可能与BRCA1组中更多的单等位基因突变和/或同时发生的TP53改变有关

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