ATR 抑制诱导 CDK1-SPOP 信号传导并增强前列腺癌中的抗 PD-L1 细胞毒性

　　尽管对其他癌症亚型有显着益处，但尚未证明免疫检查点阻断 (ICB) 疗法可显着改善去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 男性的预后。

　　先前的数据表明，通过基因改变和/或使用 DDR 抑制剂 (DDRi) 的药理学诱导，DNA 损伤反应 (DDR) 缺陷可能会改善实体瘤中的 ICB 反应，部分原因是诱导有丝分裂灾难和先天免疫激活。以前列腺癌特异性方式识别这种 DDRi-ICB 相互作用的潜在机制对于指导新的临床试验和为患有 CRPC 的男性提供持久的临床反应至关重要。

　　我们用 ATR 激酶的强效特异性抑制剂以及 PARP 抑制剂奥拉帕尼治疗前列腺癌细胞系。我们对处理过的细胞中的 cGAS-STING 和 DDR 信号进行了分析，并结合 ATR 抑制和抗程序性死亡配体 1(抗 PD-L1)处理了同基因雄激素无关的前列腺癌模型，并进行了单细胞 RNA治疗肿瘤的测序分析。

　　ATR 抑制剂(ATRi;BAY1895433)直接抑制 ATR-CHK1 信号，激活 CDK1-SPOP 轴，导致 PD-L1 蛋白不稳定。ATRi 的这些作用与奥拉帕利的作用不同，并在 CRPC 中导致 cGAS-STING 引发的 IFN-β 介导的自分泌凋亡反应。在我们的同基因小鼠模型中，ATRi 与抗 PD-L1 疗法的组合导致了强大的先天免疫激活和协同的、T 细胞依赖性治疗反应。

　　这项工作为将 ATR 靶向药物与免疫检查点阻断剂联合用于 CRPC 患者提供了分子机制依据。这种组合的多项早期临床试验正在进行中。

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