BTK 抑制剂继续为 MCL 治疗提供无化疗方案

　　布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂的使用在套细胞淋巴瘤 (MCL) 领域急剧增长，为许多患者提供了免化疗的选择。

　　在 2021 年美国血液学会 (ASH) 年会和博览会上，几项研究展示了 BTK 抑制剂在 MCL 中的价值，以及当患者在接受 BTK 抑制剂治疗时治疗失败时的有效选择。

       为弱势群体提供有希望的三胞胎阿卡替尼与维奈托克和 美罗华

　　BTK 抑制剂已被证明有可能改善一线常规化学免疫疗法的结果。在 ASH 上发表的一项研究发现，将 阿卡替尼 (Calquence) 添加到维奈托克 (Venclexta) 和利妥昔单抗 (Rituxan) 中时，可能有助于在弱势群体中提供持久的反应。1

　　“这一人群的未满足需求，即新诊断为 MCL 的老年患者，在过去和直到现在，在国际上，我们正在对这些患者进行化疗。因此，这项研究给了我们一个很好的结果，即无化疗治疗具有非常出色的安全性和有效性，”MD 安德森癌症中心淋巴瘤和骨髓瘤系教授 Michael Wang 医学博士在接受采访时说靶向肿瘤学™。

　　该研究招募了 21 名患者，中位年龄为 66 岁(范围 51-85 岁)，ECOG 体能状态为 1 分或更低。52% 的患者为中等风险，19% 为高风险。 1

　　在研究期间，从第 1 周期第 1 天开始，每天两次给予患者 100 mg阿卡替尼直至疾病进展或死亡。利妥昔单抗在每个 28 天周期的第 1 天给予 375 mg，共 6 个周期，然后每患者在第 24 周期内达到完全缓解或部分缓解的其他周期。维奈托克通过最初的 5 周加速计划给药至第 25 周期每天 400 毫克。

　　该研究的主要终点包括安全性。次要终点包括总缓解率 (ORR)、缓解持续时间 (DOR) 和无进展生存期 (PFS)。PET 和 CT 扫描在 3、6、9 和 12 个周期后进行，之后每 6 个周期进行一次。

　　在周期结束时，ORR 为 100%，完全缓解 (CR) 率为 90%，部分缓解 (PR) 率为 10%。反应的中位持续时间为 19 个月。未达到中位 PFS 和 OS，1 年 PFS 率为 89%(95% CI，62-97)。1 年总生存率 (OS) 为 95% (95% CI, 71-99)。初始反应和最佳反应的中位时间。 1

　　“我们的研究表明，阿卡替尼加维奈托克的三重组合，以及利妥昔单抗在初治 MCL 患者中的耐受性非常好。不幸的是，在研究中死亡的 4 名患者中，全部死于 COVID。关于疗效，我们取得了前所未有的疗效，100% 的患者对这种三联疗法有反应。完全缓解率达90%以上，中度完全分子缓解率较高的治疗也是如此。因此，这项分析的结果支持进一步的研究，”王说。

       维波尔

　　作为单一疗法，BTK 抑制剂通常无法诱导深度反应。然而，对于三胞胎，通常需要持续或维持治疗。维奈托克、依鲁替尼 (Imbruvica)、泼尼松、obinutuzumab (Gazyva) 和来那度胺 (Revlimid) 或 ViPOR 方案的组合可能是一种有效的选择，不会出现明显的肿瘤溶解综合征。 

　　“ViPOR 是一种新型的联合靶向治疗方案，它同时针对 B 细胞淋巴瘤用于生长和生存的多个关键生存途径，”国家癌症研究中心淋巴恶性肿瘤分部的助理研究医师 Christopher Melani 说。癌症研究所，在接受 Targeted Oncology 采访时。

　　设计了一项 1/2 期研究来测试这种组合的功效。第 1 阶段是进行 3 + 3 剂量发现研究，而第 2 阶段是剂量扩展研究。在数据截止时，有 11 名患者入组并接受治疗。其中 9 名患者在复发/难治性剂量递增部分接受治疗，而 2 名患者在剂量扩展研究中未接受治疗。

　　纳入研究的患者中位年龄为 71 岁(范围 57-79 岁)，64% 为男性。18% 的患者被认为是低风险的，64% 的患者被认为是中风险的，18% 的患者被认为是高风险的。91% 的患者出现 IV 期疾病，73% 的患者出现骨髓受累。82% 的患者出现结外病变。在复发或难治人群中，先前治疗次数的中位数为 3(范围，1-4)。44% 的患者曾接受过 BTK 抑制剂，11% 的患者曾接受过嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞治疗。78% 的患者对其最后一次治疗无效。没有患者接受过先前的维奈托克或来那度胺。2

　　在入组的 11 名患者中，有 10 名可评估疗效。ORR 为 100，完全响应率为 80%。完成治疗的所有 8 名患者均达到完全缓解，其中 4 名是 BTK 后抑制剂。其中 6 名患者是难治的，1 名是 CAR T 细胞治疗后的患者。未达到 DOR，90% 的响应仍在进行中，数据截止时为 0.3 至 14.5 个月。未达到中位 PFS 和 OS。

　　在可评估的 9 名患者中未记录到剂量限制性毒性。

　　“最常见的毒性是血液学、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血，但 3 级或更高级别的毒性实际上非常罕见，发生在不到 20% 的周期中。大约 10% 或更少的患者实际上需要减少或延迟治疗剂量，”梅拉尼说。

       当 BTK 治疗失败时

　　今年在 ASH 上发表的研究还解决了如果患者对 BTK 抑制剂失败该怎么办。BTK抑制剂失败的患者往往预后不良。Glofitamab 是一种 T 细胞结合 CD20/CD3 双特异性抗体。Glofitamab 单药治疗可能有助于改善 BTK 抑制剂后进展的患者的预后。3

　　“Glofitamab 作为一种双特异性抗体，本质上具有两个结合表位。它会与恶性 B 细胞上的 CD20 结合，也会与患者 T 细胞上的 CD3 结合。在这方面，它使其与激活 T 细胞并导致克隆 T 细胞扩增或允许患者自身免疫系统在这种情况下的 T 细胞攻击和杀死肿瘤细胞的希望非常接近.同样，通过这种方式，它几乎就像一个现成的 CAR T 产品，无需制造。因此，理想情况下，通过使用患者的免疫系统，我们可以避免我们在其他一些机制或治疗中看到的一些毒性，这些机制或治疗通常用于该患者群体，”该大学临床副教授 Tycel Jovelle Phillips 医学博士说密歇根健康，

　　1/2 期试验旨在测试多个剂量水平的 glofitamab。在数据截止时，29 名患者接受了 glofitamab。患者的中位年龄为 69 岁(范围为 41-84 岁)，83% 的患者患有 Ann Arbor III-IV 期。先前治疗线的中位数为 3(范围，1-6)。69% 接受过 BTK 抑制剂治疗，14% 接受过来那度胺治疗。超过一半(52%)的人对其一线治疗无效。自上次治疗以来的中位时间为 1.7 个月。

　　在评估疗效的患者(n = 21)中，总反应率为 81%，完全代谢反应率为 66.7%。在既往接受过 BTK 抑制剂的患者和未接受过 BTK 抑制剂的患者中也观察到了类似的反应。在 2.4 个月的中位随访中，85.7% 的完全缓解患者保持缓解状态。

　　细胞因子释放综合征 (CRS) 是最常见的不良事件，发生在 58.6% 的患者中。除 1 起 4 级 CRS 事故外，所有事故均为 1 级或 2 级。24.1% 的患者发生输液相关反应。

　　“这些患者中有很多在 BTK 抑制剂后无法获得现成的治疗选择。很多这样的患者，他们无法去 CAR T 中心，或者他们不想与家人分离，他们没有很多好的选择，并且会死于这种疾病，”菲利普斯说.“因此，BTK 后复发/难治性 MCL 患者 [组] 仍然是一个患者 [组]，他们非常需要新的和新颖的治疗方法，甚至更多可以在社区中实际提供的治疗方法，不一定需要在精选中心接受治疗。”

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