FDA 授予 Gedatolisib 用于转移性乳腺癌的快速通道指定

　　FDA 已授予 gedatolisib 快速通道指定，作为一种潜在的治疗选择，用于治疗 CDK4/6 治疗后疾病进展的激素受体阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌患者。1

　　强效、可逆的双重抑制剂选择性地靶向 PI3K 和 mTOR 的所有 I 类亚型。值得注意的是，该药物的作用机制和药代动力学特性与其他针对 PI3K、mTOR 或两者的可用和研究药物高度不同。

　　因为 gedatolisib 可以抑制所有 I 类 PI3K 同工型，它可以比其他同工型特异性 PI3K 抑制剂更好地限制耐药性的潜在发展。此外，该药物可以解决在没有 mTOR 抑制的情况下靶向 PI3K 异构体时可能产生的耐药机制。

　　“对于激素受体阳性、HER2 阴性的转移性乳腺癌患者，在接受 CDK4/6 抑制剂和内分泌治疗后疾病进展的患者，迫切需要更好的治疗选择，”Brian Sullivan 首席执行官兼联合创始人Celcuity，在新闻稿中说。“我们对 gedatolisib 的临床数据感到非常鼓舞，并相信快速通道指定将有助于我们尽快推进其为患者开发的努力。”

　　临床前数据表明，在雌激素受体阳性、HER2 阴性、PIK3CA突变的乳腺癌小鼠异种移植模型中，gedatolisib 与 palbociclib (Ibrance) 和氟维司群 (Faslodex) 联合使用时，其活性优于任何单一药物或双重组合。2因此，研究人员假设同时抑制这些途径会提高疗效。

　　在一项多中心、开放标签的 1b 期试验 (NCT02684032) 中，研究人员着手进一步探索这一点。3在研究的剂量递增部分，他们试图确定 gedatolisib 加 palbociclib 和来曲唑(L 队列)和 gedatolisib 加 palbociclib 和氟维司群(F 队列)组合的最大耐受剂量。在扩展部分，他们想以客观缓解率 (ORR) 的形式了解更多关于不同组合方案的临床活动的信息。

　　该试验招募了组织学或细胞学证实诊断为乳腺癌并有转移证据、雌激素受体阳性和 HER2 阴性的至少 18 岁的女性。要被纳入试验的剂量递增部分，患者需要有进展的转移性疾病。

　　对于研究的剂量扩展部分，患者必须未曾在转移性环境中接受过基于内分泌的全身性治疗，在转移性环境中先前的 1 次基于内分泌的治疗期间或之后患有转移性疾病，且之前没有 CDK 抑制，或者他们需要在先前的 CDK 抑制后，在转移环境中进行 1 或 2 次基于内分泌的治疗期间或之后发生转移性疾病。

　　患者还需要有符合 RECIST v1.1 标准的可测量疾病，ECOG 体能状态为 0 或 1，以及可接受的骨髓、肾脏、肝脏和心脏功能。

　　如果患者之前接受过 mTOR 抑制剂或 PI3K 抑制剂，之前接受过超过 1 线的转移性疾病化疗，在研究扩展部分期间患有仅骨疾病，有症状的内脏扩散或需要立即治疗的并发症，有间质性病史肺炎、胃肠功能损害或已知活动性、不受控制或有症状的中枢神经系统转移，均被排除在外。

　　作为 28 天周期的一部分，在每个周期的第 1、8、15 和 22 天以每周剂量给予静脉注射 gedatolisib，与每天剂量 125 mg 的 palbociclib 和口服来曲唑的每日剂量2.5 毫克，3 周和 1 周的 28 天周期或通过肌肉注射氟维司群，剂量为 500 毫克，在第 1 周期的第 1 天和第 15 天，然后在随后的 28 天周期的第 1 天。

　　在 L 队列中，接受剂量水平 -1 的 gedatolisib 的患者每周接受 150 mg，剂量水平 1 的患者每周接受 180 mg 的起始剂量，接受剂量水平 2 的患者每周接受 215 mg。gedatolisib 的剂量递增与 F 组相同。

　　研究剂量递增部分的主要终点是第一周期剂量限制毒性(DLT)，研究扩展部分的主要终点是研究者评估的 ORR。

　　关键的次要终点包括安全性、剂量递增部分的肿瘤反应、反应持续时间和扩展部分的无进展生存期 (PFS)、校正的 QTc 间期和药代动力学。研究人员还评估了血液中肿瘤组织中的生物标志物作为研究的探索性终点。

　　在2018 年 ASCO 年会上公布的早期数据发现，所有 gedatolisib 组合都具有可控的毒性，并具有令人鼓舞的初步抗肿瘤活性，即使在接受过预处理的患者中也是如此。

　　在2021 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，研究人员报告了该研究的剂量扩展部分的数据，其中患者接受了 gedatolisib 推荐的 180 毫克 2 期剂量。

　　共有 103 名患者被纳入试验的扩展部分，包括 4 个治疗组。入组 A 组的患者接受了 gedatolisib 加 palbociclib 和来曲唑作为一线治疗(n = 31)，入组 B 组的患者未使用过 CDK 抑制剂并接受了 gedatolisib 加 palbociclib/氟维司群作为二线治疗(n = 13)，那些C 组以前接受过 CDK 抑制剂并在二线或三线治疗中每周接受过 gedatolisib 加 palbociclib/氟维司群(n = 32)，而 D 组中的那些以前接受过 CDK 抑制剂并接受过 gedatolisib 加 palbociclib/氟维司群作为二线或三线治疗，停药 3 周，停药 1 周(n = 27)。

　　结果显示，A、B、C 和 D 组的 ORR 分别为 85%(95% CI，66%-96%)、77%(95% CI，46%-95%)、32%(95% CI , 16%-52%) 和 63% (95% CI, 42%-81%)。这些组的临床获益率为 96%(95% CI，81%-100%)、100%(95% CI，75%-100%)、79%(95% CI，59%-92%)、和 96%(95% CI，81% - 约 100%)。

　　此外，A 组的中位 PFS 最长，为 31.1 个月(95% CI，16.9-未达到 [NR])，其次是 D 组 12.9 个月(95% CI，7.4-16.7)，11.9 个月(95% B 组 CI，3.7–NR)，C 组 5.1 个月(95% CI，3.4-7.5)。

　　对 ORR 和治疗持续时间的探索性分析显示，在 6 个月和 12 个月内进展的患者中，D 组的 ORR 和治疗持续时间显着高于 C 组。此外，发现 D 组的 ORR 优于 C 组，与先前接受的治疗无关。

　　扩张臂报告的最常见的 3 级和 4 级不良反应包括口腔炎(3 级，27%)、中性粒细胞计数减少(3 级，53%;4 级，14%)、疲劳(3 级，11%)、呕吐(3 级，1%)，贫血(3 级，12%)，腹泻(3 级，4%)，白细胞减少症(3 级，13%;4 级，3%)，便秘(3 级，1%) 、瘙痒(3 级，5%)、皮疹(3 级，7%)、斑丘疹(3 级，14%)、高血糖(3 级，5%;4 级，2%)和淋巴细胞计数下降(3 级， 3, 12%; 4, 1%)。

　　此外，在 A、B、C 和 D 组中，分别有 64.5%、76.9%、100.0% 和 88.9% 的患者停止治疗;相反，在 2021 年 5 月 10 日数据截止时，分别有 32.3%、23.1%、0% 和 11.1% 的患者仍在接受治疗。

　　据 Celcuity, Inc. 称，基于这些数据，计划进行 3 期临床试验。

　　该公司还分享了启动两项 2 期临床试验的计划，这些试验将在激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌患者中检查 gedatolisib。其中一项试验将在多达 25 名转移性乳腺癌患者中检查药物加氟维司群;另一项试验将在多达 15 名早期乳腺癌患者中观察 gedatolisib 与帕博西尼/来曲唑的联合用药。

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