维奈托克在复发/难治性 Waldenström 巨球蛋白血症中表现出令人印象深刻的活性

　　根据已发表的 2 期试验 (NCT02677324) 的数据，维奈托克 (Venclexta) 在用于复发性或难治性 Waldenström 巨球蛋白血症 (WM) 患者(包括先前接受 BTK 抑制剂和携带CXCR4突变的患者)时被证明是安全且高度活跃的在临床肿瘤学杂志。1

　　数据显示，研究中 32 名可评估患者的总体缓解率 (ORR) 为 84%(95% CI，66%-95%)。此外，维奈托克的主要缓解率为 81%(95% CI，63%-93%)，非常好的部分缓解(VGPR)率为 19%，部分缓解(PR)率为 61%，次要缓解率为反应(MR)率为3%。没有患者对治疗产生完全反应(CR)。

　　“目前，这种疾病患者的主要治疗选择是化疗或称为蛋白酶体抑制剂 [PIs] 的药物，与单克隆抗体或称为 BTK 抑制剂的新型药物联合使用，”该研究的主要作者、医学博士 Jorge Castillo 说。 Dana-Farber 癌症研究所的 Waldenström 巨球蛋白血症 Bing 中心在新闻稿中表示。2

　　“虽然这些疗法非常有效，但它们都与不良[不良]影响有关：化疗、恶心、脱发、疲劳、继发性白血病等;BTK 抑制剂，伴有高血压、心律失常和出血，”Castillo 补充道。“BTK抑制剂也需要无限期服用。这项研究旨在确定维奈托克 是否可以与这些治疗方法一样有效，同时避免它们的一些缺点。”

　　BCL-2 是细胞凋亡内在途径的重要调节因子，在 WM 患者的淋巴浆细胞中过度表达，尤其是那些具有MYD88突变的患者。维奈托克被批准用于慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和急性髓性白血病患者。一项在 4 名 WM 患者中检查维奈托克的前瞻性 1 期研究结果表明，所有患者均对该药物产生了重大反应。3

　　前瞻性、多中心 2 期试验纳入了诊断为 WM 的成年患者，这些患者之前接受过治疗，ECOG 表现评分为 0 至 2，骨髓功能可接受，肌酐清除率至少为 50 mL/min，肝功能充足。

　　排除中枢神经系统受累、活动性人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎感染或丙型肝炎感染的患者。其他排除标准包括其他癌症的同时治疗，或那些怀孕或哺乳的人。

　　入组试验的前 6 名患者口服维奈托克，每日一次 200 毫克，持续 1 周，随后每天 400 毫克，持续 1 周，然后每天 800 毫克，持续 2 年。其余患者接受维奈托克的每日剂量为 400 毫克，持续 1 周，然后每天 800 毫克，持续 2 年。在开始使用维奈托克前 3 天，所有患者都接受了别嘌醇，剂量为 300 mg，每天一次，外加每天 2 升水化以预防肿瘤溶解。别嘌醇持续 4 周，如果口服补液效果不佳，患者在第一次服用维奈托克之前继续接受 2 L 静脉注射盐水。

　　研究的主要目的是确定维奈托克的 ORR，包括 MR、PR、VGFR 和 CR。次要目标包括主要反应率、反应时间、反应持续时间、无进展生存期 (PFS)、下次治疗时间 (TTNT) 和安全性。

　　32 名研究参与者在开始使用维奈托克 时的中位年龄为 66 岁(范围，39-80)，在诊断 WM 时的中位年龄为 58 岁(范围，38-72)。所有 32 名患者都有MYD88 L265P突变，53% 有CXCR4突变。38% 的患者具有高风险国际预后评分系统 Waldenström 巨球蛋白血症评分，38% 具有低风险评分，25% 具有中等风险评分。

　　既往接受过治疗的中位数为 2(范围 1-10)，38% 的患者至少接受过 3 次治疗。最常见的先前治疗包括抗 CD20 单克隆抗体 (88%)、PIs (66%)、BTK 抑制剂 (50%) 和化疗 (47%)。值得注意的是，34% 的患者对其最近的治疗无效。在 11 名难治性患者中，4 名对 PI 为基础的方案难以治疗，3 名对 BTK 抑制剂耐药，2 名对单药 CD20 单克隆抗体耐药，1 名对苯达莫司汀 (Bendeka) 和利妥昔单抗 (Rituxan) 耐药，1 名对 PI3K 抑制剂耐药。

　　66% 的患者完成了所有治疗周期，并接受了 25.5 个治疗周期的中位数(范围，1-26)。34% 的患者由于多种因素未完成治疗，包括疾病进展和开始新治疗 (n = 6)、无法吞服药片 (n = 1)、方案不依从 (n = 1)、无反应 (n = 1)、与医疗保险覆盖有关的问题 (n = 1) 和持续性全血细胞减少症 (n = 1)。

　　其他数据表明，在难治性和复发性疾病患者中，维奈托克的 ORR 较低，分别为 60% 和 95% (P= .03)。在接受 3 线或更多线治疗与少于 3 线治疗的患者中，使用该药物的 ORR 也较低，分别为 63% 和 95% (P= .04)。既往 BTK 抑制剂暴露和CXCR4阳性突变状态均未发现与 维奈托克的 ORR 较低有关。然而，发现难治性和复发性疾病患者的主要缓解率显着降低，分别为 50% 和 95% (P= .007)。

　　至主要缓解的中位时间为 5.1 个月(95% CI，4.7-8.2)，至 MR 的中位时间为 1.9 个月(95% CI，1.1-2.1)。此外，与之前未接触过 BTK 抑制剂的患者相比，之前接触过 BTK 抑制剂的中位时间更长，分别为 4.5 个月和 1.4 个月(P< .001)。

　　与未接受过 BTK 抑制剂治疗的患者相比，先前使用 BTK 抑制剂的患者达到主要反应的中位时间也更长，分别为 8.5 个月和 4.4 个月(P< .001);对于接受 3 条或更多线治疗与更少线治疗的患者也是如此，分别为 10.8 个月和 4.8 个月(P= .03)，以及那些患有难治性和复发性疾病的患者，分别为 8.2 个月和 4.7 个月，分别(P= .007)。

　　中位随访时间为 33 个月(范围，24-38)，中位 PFS 为 30 个月(95% CI，27-38)。12 个月和 24 个月 PFS 率分别为 83%(95% CI，64%-93%)和 80%(95% CI，60%-90%)。与更差 PFS 相关的唯一因素是难治性疾病和至少接受过 3 线治疗。

　　19 名通过治疗达到 PR 的患者的中位 DOR 为 34 个月(95% CI，29-37);经历过 VGPR 的人为 37 个月(95% CI，10-无法评估)。此外，1 名 MR 患者使用维奈托克，中位 DOR 为 9 个月。

　　共有 12 名患者在维奈托克后开始了新的治疗，尚未达到中位 TTNT。30 个月无后续治疗的发生率为 76%(95% CI，57%-88%);难治性疾病患者与复发性疾病患者的这一比率较低，分别为 60% (95% CI, 25%-83%) 和 85% (95% CI, 60%-95%) (P= .006)。30个月的总生存率为100%(95% CI，89%-100%)。

　　22% 的患者需要减少剂量，原因包括中性粒细胞减少症 (n = 2)、疲劳 (n = 1)、腹泻 (n = 1)、多个 2 级事件 (n = 1) 和给药不依从性 (n = 1)。

　　94% 接受维奈托克的患者发生 2 级或更高级别的不良反应 (AE)。然而，只有 22% 的患者出现 4 级 AE，其中包括中性粒细胞减少症 (n = 6) 和发热性中性粒细胞减少症 (n = 1)。一名全身淋巴结肿大 (3.7 cm)、脾肿大 (27 cm) 和白细胞增多 (59 K/uL) 的患者报告了在住院环境中治疗的实验室肿瘤溶解综合征 (TLS);患者对静脉输液和 1 剂拉布立酶 (Elitek) 有反应。

　　研究作者发现该试验的结果令人鼓舞，证明了维奈托克对先前治疗过的 WM 的疗效。他们写道，未来的研究需要将维奈托克与抗 CD20 单克隆抗体或 BTK 抑制剂联合使用。

　　研究作者总结说：“WM 中 BTK 和 BCL-2 抑制剂的精确测序仍有待澄清，需要进一步研究来解决这一点。”“在 CLL 中，观察到 BTK [抑制剂] 暴露后对维奈托克的抗性，而 BTK [抑制剂] 在维奈托克后似乎有效。我们的结果表明，维奈托克对未接受过 BTKi 或先前暴露的患者的疗效水平相似，从而为先前暴露于 BTK [抑制剂] 的患者提供了有意义的、积极的治疗选择。”

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多维奈托克详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08