Durvalumab 加 Tremelimumab 可改善不可切除 HCC 的 OS

　　根据 HIMALAYA 3 期试验 (NCT03298451) 的研究结果，durvalumab (Imfinzi) 和 Tremelimumab 的组合在不可切除的肝细胞癌 (HCC) 患者中作为一线治疗，与索拉非尼 (Nexavar) 相比，在总生存期 (OS) 方面有显着改善。将在 2022 年胃肠道癌症研讨会上发表。1

　　在数据截止时，结果显示，与索拉非尼相比，durvalumab 和tremelimumab 的组合导致 OS 显着改善，达到了研究的主要终点(HR，0.78;96% CI，0.65-0.92;P= .0035) .此外，与索拉非尼相比，durvalumab 的 OS 表现出非劣效(HR，0.86;96% CI，0.73-1.03)。Durvalumab/tremelimumab 的中位 OS 为 16.4 个月(95% CI，14.2-19.6)，durvalumab 为 16.6 个月(95% CI，14.1-19.1)，索拉非尼为 13.8 个月(95% CI，12.3-16.1)。

　　“在获得 FDA 批准之前，这种新型双重免疫治疗方案可以很容易地提供给所有患者，并且在治疗前不需要额外的安全评估，”主要研究作者、纪念斯隆凯特琳综合医院的医学肿瘤学家 Ghassan K. Abou-Alfa 说。癌症中心，在新闻稿中。2

　　在 2 期研究 22 试验 (NCT02519348) 中，STRIDE(单 T 常规间隔 D)方案每 4 周由 1 剂 300 mg tremelimumab 加 1500 mg durvalumab 加 1500 mg durvalumab 组成，具有良好的抗肿瘤活性和最小的毒性。

　　2020 年 1 月，FDA 授予 durvalumab 和 tremelimumab 治疗 HCC 患者的孤儿药资格。3

　　在随机、开放标签、多中心 HIMALAYA 研究中，研究人员评估了 STRIDE 方案和 durvalumab 单药与索拉非尼对既往未接受过全身治疗的不可切除 HCC 患者的疗效和安全性。

　　研究开始时，索拉非尼是唯一获批的晚期 HCC 患者一线治疗标准。现在，乐伐替尼(Lenvima)和atezolizumab(Tecentriq)加贝伐单抗(Avastin)也被批准用作一线治疗。

　　根据计划的方案，患者被随机分配到 STRIDE 方案;每 4 周 1500 毫克 durvalumab;每天两次 400 毫克索拉非尼;或 75 mg tremelimumab 加 1500 mg durvalumab 每 4 周一次。

　　在对研究 22 的计划分析未能显示该组与单独的 durvalumab 之间存在有意义的疗效差异后，停止了对低剂量 Tremelimumab 组的招募。

　　HIMALAYA 的主要终点是 durvalumab/tremelimumab 与索拉非尼的 OS。次要终点是 durvalumab 和索拉非尼之间的 OS 非劣效性，非劣效性界值为 1.08。次要终点包括无进展生存期 (PFS)、根据 RECIST v.1.1 标准的客观缓解率 (ORR)、缓解持续时间 (DOR) 和安全性。

　　总体而言，1171 名患者被随机分配到 durvalumab/tremelimumab(n = 393)、durvalumab 单独组(n = 389)和索拉非尼单独组(n = 389)。

　　具有已知疾病危险因素的患者被纳入试验，包括病毒性乙型肝炎、丙型肝炎和其他非病毒来源的患者。

　　durvalumab/tremelimumab 组的中位随访时间为 16.1 个月，durvalumab 组为 16.5 个月，索拉非尼组为 13.3 个月。在数据截止时，分别有 66.7%、72% 和 75.3% 的患者死亡。

　　其他结果显示，durvalumab/tremelimumab 的 24 个月 OS 率为 40.5%，durvalumab 为 39.6%，索拉非尼为 32.6%。36 个月 OS 率分别为 30.7%、24.7% 和 20.2%。

　　durvalumab/tremelimumab 的中位 PFS 为 3.8 个月(95% CI，3.7-5.3)，durvalumab 为 3.7 个月(95% CI，3.2-3.8)，索拉非尼为 4.1 个月(95% CI，3.8-5.5)。

　　此外，durvalumab/tremelimumab (20.1%) 和 durvalumab (17.0%) 的 ORR 高于索拉非尼 (5.1%)。

　　中位 DOR 分别为 22.3 个月、16.8 个月和 18.4 个月。

　　在安全方面，没有发现新的信号。25.8% 的 durvalumab/tremelimumab 患者、12.9% 的 durvalumab 患者和 36.9% 的索拉非尼患者发生 3/4 级治疗相关不良反应 (TRAE)。3/4 级肝脏 TRAE 分别发生在 5.9%、5.2% 和 4.5% 的患者中。

　　17.5% 的 durvalumab/tremelimumab 患者、8.2% 的 durvalumab 患者和 9.4% 的索拉非尼患者发生严重 TRAE。5 级 TRAE 分别发生在 2.3%、0% 和 0.8% 的患者中。

　　未发生食管静脉曲张出血的TRAE。

　　8.2% 的 durvalumab/tremelimumab 患者、4.1% 的 durvalumab 患者和 11.0% 的索拉非尼患者出现导致停药的 TRAE。

　　“迄今为止，HIMALAYA 研究是规模最大的 3 期研究之一，并进行了长期随访，证明了免疫疗法在无法手术切除的 HCC 中的作用。HIMALAYA 选择了一种新的启动方法，即单剂量联合免疫疗法，然后是单药 durvalumab。虽然达到了主要终点，但根据当前数据，PFS 的次要终点在任一研究组中均不优于对照组，需要进一步讨论。

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