KRAS 抑制剂的下一步重点是解决耐药性

　　索托拉西布(Lumakras) 最近获批用于治疗晚期KRASG12C 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，标志着癌症治疗的一个里程碑。在对KRAS突变对人类癌症的致癌影响进行了 4 年的研究之后，FDA 于 2021 年 5 月加速批准了 KRAS G12C 抑制剂，这是针对长期以来被认为无法成药的目标的第一个成功疗法。1,2

　　最终在一组患者中取得了一些进展，研究人员专注于寻找扩大 KRAS 抑制影响的方法。他们正在描述对这些药物的耐药机制，并提供了许多潜在的前进道路，包括探索共同抑制目标

　　许多耐药机制取决于 RAS/MAPK 通路的重新激活。KRAS G12C 抑制剂与靶向相关信号网络上游和下游成分的药物的组合在 NSCLC 和结直肠癌 (CRC) 中显示出前景。8-11新型药物设计，例如针对 KRAS 活性形式的 RAS(ON) 抑制剂，可以帮助解决特别具有挑战性的获得性耐药突变，这些突变会导致对 KRAS G12C 抑制剂的交叉耐药。

　　今年对 KRAS 研究来说是忙碌的一年。Mirati Therapeutics 的 adagrasib (MRTX849) 紧随 sotorasib 之后炙手可热。该公司预计将提交一份新药申请，作为KRASG12C 突变 NSCLC患者的二线治疗。

　　许多其他公司正在开发 KRAS G12C 抑制剂并争夺潜在的同类最佳地位。14,15这些药物正在作为单一疗法进行测试，并与 KRAS G12C 突变实体瘤的一系列靶向疗法相结合()。安进正在继续开发引领潮流的 索托拉西布，特别是在 CodeBreaK 101 试验 (NCT04185883) 中，这是一个目前包括 15 个子研究的主协议。

       选择KRASG12C 突变实体瘤联合治疗的临床试验

　　研究人员的目标是招募 1000 多名患有KRASG12C 突变的晚期实体瘤、NSCLC 或 CRC 的参与者。

　　同时，预计将开始对第一个 KRAS(ON) 药物和靶向其他 KRAS 变异的药物进行临床测试，这些变异在非小细胞肺癌以外的恶性肿瘤中更常见。

       抵抗机制

　　尽管 KRAS G12C 抑制剂为部分非小细胞肺癌患者提供了一种重要的新治疗选择，但临床试验经验表明，只有不到一半的患者有反应，而且反应可能是短暂的。16,17此外，这些药物作为 CRC 患者的单一药物具有适度的活性。3在 2 期 CodeBreaK 100 试验 (NCT03600883) 中，根据Lancet Oncology中详述的同行评审结果，在 62 名患者中，有 6 名索托拉西布单药治疗的客观缓解率 (ORR) 为 9.7%，均为部分缓解 (PR)2021 年 12 月。在 2021 年欧洲医学肿瘤学会 (ESMO) 大会上，研究人员报告称，在 1/2 期 KRYSTAL-1 (NCT03785249) 期间接受治疗的 45 名患者中，阿达格拉西单药治疗的反应率为 22%，其中包括 1 名未经证实的 PR ) 学习。9,18

　　甚至临床前研究也表明对 KRAS G12C 抑制剂具有不同程度的敏感性。19,20其他靶向治疗的经验表明，不可避免地会出现对 KRAS G12C 抑制剂的耐药性，研究人员已经开始解开潜在的分子机制。

　　研究表明，快速、适应性 RAS 通路再激活是对 KRAS G12C 抑制剂产生耐药性的关键机制，尽管这是否由替代野生型 RAS 蛋白(NRAS 和 HRAS)的激活、突变 KRAS G12C 的产生介导仍然是一个悬而未决的问题在活性鸟苷三磷酸结合状态，或两者兼而有之。2,3,21-23

　　在非突变细胞中，KRAS 通过上游受体酪氨酸激酶 (RTK) 和 SHP2(一种在多个 RTK 下游激活 RAS 信号传导的磷酸酶)的活性维持在活性状态(当前的 KRAS G12C 抑制剂无法靶向)。21,22这些靶点的共抑制可能会增强 KRAS G12C 抑制剂的活性。

　　Pasi A. Jänne 医学博士在美国癌症研究协会-国家癌症研究所欧洲癌症研究和治疗组织 (AACR-NCI-EORTC) 虚拟国际会议上概述了对 KRAS G12C 抑制剂获得性耐药的潜在机制2021 年 10 月的分子靶点和癌症治疗。

　　Jänne 是 2021 年 Giants of Cancer Care®肺癌类别奖得主，是 Dana-Farber 的 Lowe 胸部肿瘤学中心、Belfer 应用癌症科学中心和 Chen-Huang EGFR 突变肺癌中心的主任马萨诸塞州波士顿癌症研究所。24

　　在他的演讲中，Jänne 指出，调查人员才刚刚开始了解这些过程，已知的大部分内容都是在过去几个月中出现的。24

　　他强调了两项关键研究。首先，研究人员对来自 38 名患者(27 名 NSCLC、10 名 CRC 和 1 名阑尾癌)血浆样本的肿瘤组织和循环肿瘤 DNA 进行了分子分析，这些患者在 KRYSTAL-阿达格拉西治疗后表现出获得性耐药。 1研究。4

　　在 38 名患者中的 17 名中确定了潜在的潜在耐药原因。其中 7 名患者表现出多种并发耐药机制，这在 CRC 患者中似乎更为常见。17 名患者中有 9 名发现了 KRAS 基因的继发性改变，除了 KRAS G12C 等位基因的扩增外，还包括 G12D/R/V/W、Q61H、R68S、H95D/Q/R 和 Y96C 突变。4

　　在 17 名患者中有 12 名观察到参与其他 RTK/RAS/MAPK 信号通路的非KRAS基因的分子改变，包括NRAS、BRAF、MAP2K1和RET的激活突变;涉及ALK、RET、BRAF、RAF1和FGFR3的基因融合;和NF1和PTEN的功能丧失突变。在 2 名 NSCLC 患者中也观察到从腺癌到鳞状细胞组织学的转变。4

　　在第二项研究中，研究人员使用化学诱变剂 N-乙基-N-亚硝基脲诱导 KRAS 基因突变，将突变基因转导到细胞系中，然后研究它们对 KRAS G12C 抑制剂活性的影响。6

　　在对索托拉西布耐药的克隆(n = 68)中，52 个具有继发性KRAS突变，最常见的是大剂量(≥ 1000 nM)药物后的 A59T、R68M 和 Y96D，以及低剂量药物后的 G13D、A59S、R68M 和 Q61L。 100纳米-500纳米)。对阿达格拉西具有抗性的克隆(n = 74)，其中 72 个涉及继发性KRAS突变，在阿达格拉西的高剂量(≥ 200 nM)和 Q99L、R68S、V8E、M72I 和 A59S 变体后低剂量后最常见的是含有 Y96D 突变。 20-100 纳米)。6

　　研究人员还评估了与每个KRAS突变相关的耐药程度。G13D、A59S/T、R68M 和 Y96D/S 突变均被鉴定为对索托拉西布具有高度抗性，而 Y96D/S 和 Q99L 对阿达格拉西具有强抗性。一些对索托拉西耐药的变体，如 V8E、G13D、A59S/T 和 R68M，对阿达格拉西仍然敏感;Q99L 突变的情况正好相反，它对 阿达格拉西布具有抗性，但对索托拉西布仍然敏感。值得注意的是，Y96D/S 突变被确定为对两种 KRAS G12C 抑制剂的交叉耐药机制。

      联合疗法

　　来自这些和其他研究的见解已经促进了新的治疗策略和药物的设计，这些策略和药物可能会预防或延缓耐药性的发展。

　　正在进行的 KRAS G12C 抑制剂临床试验主要集中在基于积极的临床前结果评估合理组合，包括共同靶向 RAS 通路上游成分的药物方案，包括 EGFR 和 HER 等 RTK，以及 MEK 等下游成分。

　　在 Jänne 在 2021 年 AACR-NCI-EORTC 会议上的演讲之后，有 2 份来自正在进行的 1b/2 CodeBreaK 101 期试验的数据报告，这是一项评估多种索托拉西布组合的多臂研究。在就诊时，41 名患者(18 名 CRC、18 名 NSCLC 和 5 名其他实体瘤)在本研究的 1 个分支。

　　在 CRC 患者中，既往接受过 KRAS G12C 抑制剂 (n = 7) 治疗的患者的客观缓解率 (ORR) 为 14.3% (95% CI, 0.4%57.9%) 和 9.1% (95% CI, 0.2%- 41.3%) KRAS G12C 抑制剂初治患者 (n = 11)。在 NSCLC 患者中，3 例患者的 ORR 为 0%，15 例患者为 20%(95% CI，4.3%-48.1%)。既往接受过 KRAS G12C 抑制剂的 CRC 和 NSCLC 患者的疾病控制率 (DCR) 分别为 85.7% 和 66.7%，而未接受过的患者的疾病控制率 (DCR) 分别为 81.8% 和 86.7%。10

　　该组合耐受性良好，没有意外或新的毒性，也没有致命的治疗相关不良反应 (TRAE)。最常见的任何级别 TRAE 是腹泻、皮疹、皮炎、恶心、呕吐、外周水肿、射血分数降低和血肌酸磷酸激酶升高。存在 1 种剂量限制毒性 (DLT)：2 mg 剂量的曲美替尼相关 3 级斑丘疹。10

　　在该研究的另一组中，33 名患者接受了每日 960 毫克的索托拉西布与每日一次 20 毫克或 30 毫克的泛 ERBB 抑制剂阿法替尼 (Gilotrif) 联合治疗(剂量探索)和每日一次的阿法替尼 30 毫克(剂量扩展) )，包括以前接受过索托拉西布的患者。

　　总体而言，由所有部分缓解 (PR) 组成的 ORR 为 30.3%(95% CI，15.6%48.7%)，DCR 为 75.8%。20 mg 剂量的 ORR 为 20.0%(95% CI，2.5%-55.6%)，30 mg 剂量的 ORR 为 34.8%(95% CI，16.4%-57.3%)。在既往接受过索托拉西布 的患者中，3 人病情稳定(SD)，1 人病情进展，1 人因不良反应退出。11

　　最常见的任何级别 TRAE 包括腹泻、恶心和呕吐。腹泻也是 3 级或更高级别最常见的 TRAE。在 30 mg 剂量探索组中报告了一种致命的 TRAE，即因 索托拉西布引起的呼吸衰竭。11

　　在 2021 年 ESMO 大会上，研究人员报告了 CodeBreaK 101 第三组的结果，其中评估了索托拉西布和 EGFR 靶向抗体帕尼单抗(Vectibix)的组合。

　　剂量探索组(第 1 部分队列 A)包括 8 名每天接受 960 mg 索托拉西加每 2 周一次 6 毫克/千克帕尼单抗治疗的患者，其中包括 5 名之前接受过索托拉西治疗的参与者。在这 8 名患者的队列中，有 1 名确诊为 PR，5 名患者经历了 SD。在剂量扩展阶段(第 2 部分队列 A)，报告了 18 名未接受 KRAS G12C 抑制剂治疗并以推荐剂量接受索托拉西布/帕尼单抗组合的患者的结果。有 3 名已确认和 3 名未确认的 PR 以及 12 名 SD 参与者，DCR 为 83.3%。在 41 名入组患者中，没有 DLT 或 4 级或更高级别的 TRAE。8

　　在 2021 年 ESMO 大会的另一次演讲中，研究人员描述了 KRYSTAL-1 研究中接受阿达格拉西联合 EGFR 抗体西妥昔单抗 (Erbitux) 的 CRC 患者队列的数据。在可评估反应的 28 名患者中，ORR 为 43%，包括 2 名未确认的 PR，DCR 为 100%。16% 的患者报告了 3/4 级 TRAE，但没有致命事件。9这种组合在KRASG12C 突变 CRC 中的 3 期 KRYSTAL-10 试验 (NCT04793958) 正在进行中。

　　鉴于 KRAS G12C 抑制剂耐药性的明显复杂性，其中涉及多个不同 RTK 的改变，4,22SHP2 蛋白是 RAS 通路中位于多个不同 RTK 下游的中心节点，已成为一个有吸引力的治疗靶点。2许多 SHP2 抑制剂正在开发中，其中一些正在与 KRAS G12C 抑制剂联合进行评估。BBP-398 是一种 SHP2 抑制剂，正在一项 1 期试验 (NCT04528836) 中作为单药治疗具有KRASG12C 突变或 MAPK 通路改变(不包括BRAFV600X 突变)的晚期实体瘤患者进行评估。

      解决交叉耐药性

　　对 KRAS G12C 抑制剂获得性耐药机制的研究结果表明，在进展时在这些抑制剂之间切换可能对一些KRAS耐药突变有效。另一方面，Y96D/S 变体似乎介导了对这两种药物的交叉耐药性，并提出了特殊的治疗挑战。6

　　在临床前环境中，发现将 KRAS G12C 抑制剂与鸟嘌呤核苷酸交换因子 SOS1 的抑制剂或与 SHP2 抑制剂联合使用对 Y96D/S 突变体具有活性。6几项正在进行的临床试验正在评估 SOS1 抑制剂 BI 1701963 与 KRAS G12C 抑制剂的组合。

　　Y96D 突变也被证明对靶向 GTP 结合形式的蛋白质的新型 KRAS 抑制剂敏感。8Steve Kelsey 医学博士、MB ChB、FRCP、FRCPath 是研发这些新药的 Revolution Medicines 研发总裁，他在 2021 年 AACR-NCI-EORTC 会议上的演讲中描述了这些 KRAS(ON) 抑制剂。12

　　基于公司专有的三复合物抑制剂技术，这些药物利用亲环蛋白 A(一种伴侣蛋白)在 GTP 结合的 KRAS G12C 蛋白的光滑表面上为 RAS 抑制剂创建一个结合袋。此外，亲环蛋白 A 蛋白与活性突变蛋白的结合阻止了它与下游效应器的相互作用。

　　一流的 KRAS G12C(ON) 抑制剂 RMC-6291 正处于临床前开发阶段。在 NSCLC KRAS G12C 异种移植物中，该药物表现出优于阿达格拉西的反应率，每只小鼠 RECIST 的 ORR 分别为 68%(19 个异种移植物中的 13 个)和 42%(19 个异种移植物中的 8 个)。

      超越 KRAS G12C

　　Revolution Medicines 还使用其三复合技术开发针对所有KRAS变体的 RAS(ON) 抑制剂。尽管这些泛 RAS(ON) 抑制剂也对野生型 RAS 亚型具有活性，这意味着它们可能比 KRAS G12C 抑制剂产生更多的毒性，但它们可能为克服耐药性提供另一种策略。

　　根据 Kelsey 的说法，主要候选药物 RMC-6236 在 G12D-、G12V-和 G12R 突变体临床前模型中显示出抗肿瘤活性，对与 KRAS G12C 抑制剂耐药有关的变体具有显着活性。Revolution Medicines 计划将 RMC-6291 和 RMC-6236 推进临床试验。

　　与此同时，Mirati Therapeutics 正在开发 MRTX1133，这是一种 KRAS G12D 抑制剂，对 KRAS G12D 突变蛋白的活性和非活性形式具有高亲和力。MRTX1133 在 KRAS G12D 突变异种移植模型中显示出有效的抗肿瘤活性，在 60% 的模型中肿瘤消退，在 73% 的胰腺癌和 25% 的 CRC 模型中出现反应。25Mirati 预计将在 2022 年提交 MRTX1133 的研究性新药申请。

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