依鲁替尼增加慢性淋巴细胞白血病患者发生特定心血管不良事件的风险

　　慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者使用依鲁替尼 (Imbruvica) 治疗与心房颤动 (AF)、医院诊断出血和心力衰竭 (HF) 等心血管不良反应 (AE) 的风险增加有关，但不相关根据发表在《临床肿瘤学杂志》上的一份报告中的人群水平数据，患有急性心肌梗死 (AMI) 或中风的风险更高。1

　　研究人员将接受依鲁替尼治疗的 CLL 患者 (n = 778) 与接受化疗的未暴露 CLL 患者 (n = 778) 配对。结果显示，在接受依鲁替尼治疗的患者中，与 AF 相关的医疗保健接触的 3 年发生率为 22.7%(95% CI，19.0-26.6)，而对照组为 11.7%(95% CI，9.0-14.8)。

　　此外，依鲁替尼治疗组患者的 3 年出血风险为 8.8%(95% CI，6.5-11.7)，而对照组为 3.1%(95% CI，1.9-4.6)。在随时间变化的协变量调整抗凝后，BTK 抑制剂继续与出血呈正相关(HR，2.58;95% CI，1.76-3.78)。接受依鲁替尼治疗的患者的 3 年 HF 风险为 7.7%(95% CI，5.4-10.6%)，而对照组为 3.6%(95% CI，2.2-5.4)。

　　尽管在接受依鲁替尼治疗的患者中发现这些心血管 AE 的风险更高，但在两组之间观察到相当的缺血性卒中发生率(HR，0.89;95% CI，0.34-2.29;P= .80)和 AMI(HR， 1.23;95% CI，0.58-2.64;P= .59)。

　　在一个年龄小于 66 岁且在基线时未进行抗凝治疗的患者亚组 (n = 1064) 中，接受依鲁替尼治疗的患者的 3 年缺血性卒中累积发生率为 1.6% (95% CI, 0.6%-3.7% ) 与对照组的 2.1% (95% CI, 0.9%-4.2%) (P= .60)。此外，依鲁替尼组的 AMI 发生率为 2.1%(95% CI，1.0%-3.9%)，而对照组为 1.2%(95% CI，0.4%-2.6%)(P= .06)。

　　“我们关于依鲁替尼心血管风险的大部分知识来自倾向于招募更健康的患者的随机对照试验，或来自受小样本量和/或单臂设计限制的观察性研究，”主要研究作者 Husam Abdel-加拿大克利夫兰诊所的心脏病专家、医学博士卡迪尔和他的同事在报告中写道。“与之前的观察性研究相比，我们研究了更多的患者，同时提供了与对照组的比较，从而在反映常规临床实践的病例组合中提供了更精确的风险估计。”

　　已知依鲁替尼可降低 CLL 患者的死亡率;2然而，它也会增加 AF 和出血的风险。3关于在常规实践中使用 BTK 抑制剂相关的心血管风险的信息有限。为此，研究人员启动了一项基于人群的队列研究，旨在描述接受依鲁替尼治疗的患者中与 AF 相关的医疗保健接触、出血、中风、HF 和 AI 的发生率。

　　目的是更好地了解在临床试验环境之外使用依鲁替尼的人群中这些影响的风险，并提供一个可比较的对照队列，这些患者接受了疾病治疗但未接受 BTK抑制剂。

　　研究人员利用安大略省癌症登记处记录和加拿大卫生信息排放摘要数据库研究所确定 2007 年至 2019 年期间诊断为 CLL 的患者(n = 1556)。

　　如果患者的 OHIP 号码无效、缺少年龄或性别信息、死后被诊断、诊断时年龄小于 50 岁或大于 105 岁、未居住在安大略省，则不包括在分析中，他们在诊断前不到 1 年符合 OHIP 条件，他们没有记录在案的接触过化疗或依鲁替尼，他们在 CLL 诊断前 1 年或在诊断和索引日期之间有替代癌症诊断。

　　研究结果是与 AF 相关的医疗保健接触、住院期间诊断出的出血、新的 HF 诊断(院内或院外)、缺血性中风住院和 AMI 住院。研究人员还在索引日期之后评估了抗凝剂的使用，因为它与 AF 发病有关，以及它对出血和血栓形成风险的影响。

　　匹配的依鲁替尼治疗患者的中位年龄为 72 岁(范围，67-80)，66.1% 为男性。两组患者在基线时接受抗凝治疗的可能性相同，每组有 55 名接受 DOAC 治疗的患者(7.1%)。此外，每组 27 名患者 (3.5%) 接受了华法林或低分子肝素治疗。依鲁替尼组和对照组的三年生存率估计分别为 73.9%(95% CI，69.4%-77.9%)和 77.2%(95% CI，73.0%-80.8%)(P= .84) .

　　研究作者还指出，高血压是接受依鲁替尼治疗的患者报告的常见 AE，这可能会增加 AF 的风险。4此外，这些与脱靶依鲁替尼相关的心血管 AE 促进了具有更高特异性的第二代 BTK 抑制剂的开发。这组作者说，如果依鲁替尼被第二代药物取代，确定其有利的安全信号是否延伸到在临床试验之外接受治疗的患者将很重要。

　　研究作者总结说：“这些数据可以告知这种重要药物的风险收益平衡，并应在未来涉及依鲁替尼和第二代 BTK 抑制剂的研究中促进有针对性的心血管监测。”

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