前列腺钙：PSA 证实阿帕鲁胺的益处；PARP-AAP 组合有希望

　　治疗非转移性和转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 的挑战很多，这促使研究人员测试了许多不同的方法，包括雄激素受体抑制剂 (ARI) 联合雄激素剥夺疗法 (ADT) 和聚 (ADP-核糖) ) 聚合酶 (PARP) 抑制剂疗法与一系列雄激素受体轴靶向疗法相结合。

　　例如，ARI阿帕鲁胺加 ADT 在大多数非转移性、去势抵抗性前列腺癌 (nmCRPC) 患者中产生快速、深度和持久的前列腺特异性抗原 (PSA) 反应，无论治疗的分子亚型如何，对 III 期安慰剂对照SPARTAN 试验的 hoc 分析发现。

　　更重要的是，与安慰剂相比，强大的 PSA 反应改善了 PSA 进展时间、无转移生存期 (MFS) 和总生存期 (OS)，相同的分析表明。

　　在另一项由同一研究人员——魁北克蒙特利尔大学的 Fred Saad 医学博士领导的另一项试验中，当阿帕鲁胺与 PARP 抑制剂尼拉帕利联合使用时，结果并不符合 ARI 的要求。

　　注意到 mCRPC 是无法治愈的，但 PARP 抑制剂的单一疗法已显示出一些益处，Saad 及其同事假设将 PARP 抑制剂与雄激素受体轴疗法 (ARAT) 相结合可能是有效的。他们在 Ib 期BEDIVERE试验中测试了两种 PARP 抑制剂组合——尼拉帕尼加阿帕鲁胺和尼拉帕尼加醋酸阿比特龙 1,000 毫克/泼尼松 10 毫克 (AAP)。

　　在该试验中，发表在癌症化疗和药理学上，他们招募了 33 名之前接受过至少两种系统治疗(包括至少一种雄激素受体轴靶向治疗)的男性，并测试了这两种组合。

　　但在 PARP-ARI 组合中观察到更多的剂量限制性毒性，药代动力学分析表明阿帕鲁胺似乎可以减少尼拉帕尼的暴露。因此，Saad 及其同事得出结论，最佳组合是 200 mg PARP 抑制剂加 AAP。

　　“尼拉帕利200 mg 与 AAP 的组合在 mCRPC 患者中是可以耐受的，没有新的安全信号;目前正在对 mCRPC 患者进行随机、安慰剂对照的 III 期研究，无论 HRR 突变如何，”Saad 及其同事总结道。

　　相比之下，当 Saad 的团队对阿帕鲁胺加雄激素剥夺疗法的 PSA 反应进行分析时，结果更令人印象深刻。

　　在一组 1,207 名患者中——其中 806 名接受阿帕鲁胺 240 mg/天，其中 401 名接受安慰剂——90% 接受阿帕鲁胺治疗的患者在治疗开始后 6 个月内实现了方案定义的最佳 ≥ 50% PSA 降低。中位间隔 1 个月，Saad 等人在欧洲泌尿外科报道。

　　阿帕鲁胺组 57% 的患者达到深度 PSA 反应(≥90%)，而 32% 的患者在治疗 6 个月时再次达到 PSA 反应≤0.2 ng/mL。这些反应的中位时间分别为 1.9 个月和 2.8 个月。

　　相比之下，安慰剂组中只有 1.5% 的患者在 6 个月时实现了 ≥50% 的 PSA 降低。

　　“据我们所知，我们的研究首次评估了与 PSA 动力学和雄激素受体抑制剂相关的分子亚型，”Saad 及其同事指出。

　　“我们的分析表明，在 SPARTAN 中开始阿帕鲁胺治疗后大约 7 个月达到了 PSA 最低点，并且在 6 个月时达到 PSA 反应的患者的结果有所改善，”作者总结道。

　　在SPARTAN 的第一次中期分析中，研究人员发现阿帕鲁胺加 ADT 改善了 MFS 并增加了 nmCRPC 中 PSA 进展的时间和基线时 PSA 倍增时间 (PSADT) ≤10 个月。

　　在当前的事后分析中，Saad 等人探讨了在 Decipher 测试中获得的结果以及分子亚型是否与 PSA 动力学相关。Decipher 测试评估了 22 个已知对疾病进展很重要的基因的表达，并用于确定转移的风险并帮助制定治疗决策。

　　研究人员还评估了接受阿帕鲁胺或安慰剂治疗的患者的 PSA 反应和临床结果之间的关联。

　　“到治疗 3 个月时，大多数接受阿帕鲁胺治疗的患者 PSA 较基线有所降低，而大多数接受安慰剂治疗的患者 PSA 有所增加，”作者报告说。

　　早在 3 个月内，大多数有反应的患者就观察到了 PSA 最好的 ≥50% 降低，以及更深的 PSA 降低或 PSA ≤0.2 ng/mL，尽管一小部分患者达到了相同的水平治疗开始后 12 个月的 PSA 反应。相比之下，98% 的安慰剂对照组在整个研究过程中 PSA 几乎没有降低。

　　在治疗开始后 6 个月达到深度 PSA 反应和 PSA 最低水平也与改善临床结果有关。

　　例如，与安慰剂患者相比，在 6 个月时 PSA 降低 ≥ 50% 与 PSA 进展时间缩短 79% 相关，风险比 (HR) 为 0.21 (95% CI, 0.13-0.35)，研究作者写道。

　　同样，6 个月时 ≥90% 的深度 PSA 反应与 75% 的 PSA 进展时间改善相关，HR 为 0.25(95% CI，0.18-0.33)，而实现 PSA ≤0.2 ng/mL与 87% 的 PSA 进展时间改善相关，HR 为 0.13(95% CI，0.08-0.21 [所有终点P<0.001])。

　　研究人员补充说，与安慰剂相比，接受积极治疗的患者至 PSA 进展的中位时间至少增加了一倍，而那些达到典型 PSA 反应的患者的中位 OS 延长了多达 20 个月。

　　达到 ≥90% 或 ≤0.2 ng/mL 的深度 PSA 反应也显着延长了 MFS。

　　“我们的发现对 nmCRPC 管理具有重要意义，”作者建议道。

　　一方面，他们认为，早发性加 PSA 对双重雄激素阻断反应的深度都与 nmCRPC 患者的长期临床益处相关。

　　他们还强调了维持较低的 PSA 水平和较慢的 PSA 动力学对于更好的长期预后的重要性。

　　正如他们还指出的那样，其他 ARI，恩杂鲁胺和 darolutamide，“已显示出相当的整体 PSA 反应，但这些药物的实现速度和 PSA 反应的深度尚未见报道。”

　　当前分析的局限性包括，研究登记的非转移状态是通过常规成像确定的。

　　作者补充了一个额外的警告，指出下一代成像 (NGI) 已被证明可以检测到超过 50% 的 nmCRPC 患者的转移，大部分 SPARTAN 患者可能在 NGI 上有基线转移性疾病，可能会改变解释的研究结果。

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