在 SABCS 期间探索 HR+/HER2– 乳腺癌的新型 ER 方法

　　许多激素受体阳性/ HER2 阴性转移性乳腺癌 (mBC) 患者在内分泌治疗 (ET) 期间出现耐药性或之后由于各种机制而复发，包括 ESR1(雌激素受体 1，编码两种主要类型中的一种)的突变雌激素受体 [ER];mESR1)。大多数肿瘤仍然依赖于 ER 信号，疾病进展的患者可能对二线或三线 ET 有反应。1,2

　　正在进行研究以对抗这些耐药机制，最近由 Sara A. Hurvitz 医学博士、FACP 和其他肿瘤学家和研究人员在 2021 年 12 月 7 日至 10 日举行的 2021 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会 (SABCS) 期间提供了新数据。结果几项研究的结果是有希望的，并表明更有效的治疗策略即将出现。

　　“对内分泌治疗产生耐药性是当今激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌面临的最大挑战，”加州大学洛杉矶分校(UCLA)大卫格芬医学院副教授赫维茨说。 ) 和圣莫尼卡加州大学洛杉矶分校医学中心乳腺癌临床试验项目和 Jonsson 综合癌症中心临床研究部门的主任，在一封电子邮件中包含肿瘤靶向治疗™。

　　德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心副教授 Rachel M. Layman 医学博士在与肿瘤学中的靶向治疗™。“在这个患者群体中，单独的内分泌治疗效果有限，”莱曼补充道。

　　激素受体阳性/HER2 阴性转移性乳腺癌 (mBC) 的主要治疗方法是 ET，通常使用芳香酶抑制剂或氟维司群 (Faslodex) 加 CDK4/6 抑制剂 (CDK4/6i)。¹ ET 靶向 ER 活性和/或雌激素合成。CDK4/6i 疗法与阿那曲唑 (Arimidex) 等芳香酶抑制剂联合使用时，会导致细胞周期停滞并降低增殖生物标志物 Ki67 的表达。²

　　选择性雌激素受体降解剂

       Elacestrant 改善结果与护理标准

　　Elacestrant 被认为是一种口服选择性雌激素受体降解剂 (SERD)，在包括肿瘤在内的二线或三线环境中，与标准护理疗法 (SOC) 相比，在 ER 阳性/HER2 阴性 mBC 中显示出具有统计学意义的临床益处根据 3 期开放标签 EMERALD 试验(NCT03778931;图 1)的结果，含有mESR1)。入组患者为绝经后 ER 阳性/HER2 阴性 mBC，之前接受过 1 至 2 线 ET 和少于 1 线化疗，并且在 ET 加 CDK4/6i 上出现进展。共有 477 名患者以 1:1 的比例随机接受 elacestrant(每天口服 400 mg)或 SOC(研究者选择的氟维司群或芳香酶抑制剂)。两个主要终点是无进展生存期(PFS)，由盲法独立审查委员会在携带 mESR1 的肿瘤患者和所有患者中进行。1

　　所有接受 elacestrant 的患者的进展或死亡风险降低了 30%(HR，0.697;95% CI，0.552-0.88;P= .0018)，mESR1 患者降低了 45%(HR，0.546;95% CI , 0.387-0.786;P= .0005)。所有患者的 12 个月 PFS 率为 22.32%(95% CI，15.24%-29.4%)，而 SOC 为 9.42%(95% CI，4.02%-14.81%);mESR1 亚组的相应值为 26.7%(95% CI，16.17%-37.36%)和 8.19%(95% CI，1.26%-15.12%)。中期总生存期 (OS) 分析表明，与 SOC 相比，elacestrant 的结果有利，但最终 OS 分析的结果预计要到 2023 年才能得出。与接受治疗的患者常见的治疗相关不良事件 (TRAE) (>10%) elacestrant vs SOC 大多为轻度(1 级或 2 级)，包括恶心(25.3% 对 8.7%)、呕吐(11% 对 2.6%)和疲劳(11% 对 7.9%)。elacestrant 与 SOC 的 3 级或更高 AE 发生率分别为 7.2% 和 3.1%，导致停药的 AE 在两组中均不常见(6.3% 对 4.4%)。1

　　研究人员报告说，总体而言，elacestrant 具有良好的耐受性，具有与其他内分泌疗法一致的可预测和可控的安全性。这些结果表明，elacestrant 有可能成为 ER 阳性/HER2 阴性 mBC 患者的新 SOC。计划进行一项 2 期试验，以确定将 elacestrant 与 CDK4/6 抑制剂 abemaciclib (Verzenio) 联合对 ER 阳性/HER2 阴性乳腺癌 (NCT04791384) 引起的脑转移的影响。

       新辅助 Giredestrant (GDC-9545) 与阿那曲唑相比改善反应

　　正在进行的 2 期试验(coopERA 乳腺癌，NCT04436744)的结果表明，对于早期 ER 阳性/HER2 阴性 BC 患者，giredestrant 与阿那曲唑的反应更好。Giredestrant 是一种高效的口服 SERD，在 mBC 中具有良好的抗肿瘤活性，无论是作为单一疗法还是与帕博西尼 (Ibrance) 联合使用。coopERA 乳腺癌试验中的患者具有可测量的 cT1c(≥ 1.5 cm)-cT4a-c ER 阳性/HER2 阴性、未经治疗的早期 BC 和 5% 或更高的基线 Ki67 评分。患者以 1:1 的比例随机接受口服阿那曲唑(每天 1 毫克)或口服 giredestrant(每天 30 毫克)，持续 14 天(新辅助机会窗期)，然后接受 16 周的相同每日方案加 125 毫克口服帕博西尼在 28 天周期的第 1 至 21 天(总共 4 个周期;新辅助期)，然后进行手术。主要终点是在机会窗口阶段集中评估从基线到第 2 周的几何平均相对 Ki67 评分变化。这种变化反映了 ET 抑制肿瘤细胞增殖的程度，是临床结果的替代标志物。次要终点包括完全细胞周期停滞(CCCA)，定义为第 2 周时 Ki67 评分为 2.7% 或更低。2

　　中期分析结果包括计划的 202 名患者中的 83 名。Ki67 几何平均值在 2 周时的相对降低为 80%(95% CI，–85% 至 –72%)与 giredestrant 对比 67%(95% CI，–75% 至 –56%;P=.0222)与阿那曲唑。基线 Ki67 评分为 20% 或更高的患者使用 giredestrant (83%) 与阿那曲唑 (71%) 相比，基线 Ki67 评分低于 20% 的患者 (65% 与 24% 阿那曲唑) 的降低幅度更大。服用 giredestrant 的患者 (28%) 与阿那曲唑 (38%) 的 AE 不太常见，没有 3 级或更高级别的 AE 或与 giredestrant 相关的严重 AE (SAE)。2在主要分析结束时，与阿那曲唑的 67%(95% CI，–73% 至 –59%)相比，giredestrant 的平均 Ki67 降低幅度显着更大，为 75%(95% CI，–80% 至 –70%) ;P=.0433)。giredestrant 的 CCCA 率为 19.6%，而阿那曲唑为 12.8%(95% CI，–4.25 至 17.97)，表明 giredestrant 在抑制肿瘤细胞增殖方面优于阿那曲唑。最终分析的结果，包括总体缓解率 (ORR) 和与 帕博西尼的组合数据，预计将在 2022年公布。3

　　“这是第一个报告芳香化酶抑制剂和口服 SERD 之间比较的临床试验，它达到了主要终点，”赫维茨说。“这提供了概念验证数据，支持正在进行的 giredestrant 在辅助环境中进行的更大规模的 3 期试验 [lidERA;NCT04961996] 和 [in the] 转移性设置 [Persevera;NCT04546009]，将比较 giredestrant 和标准内分泌治疗之间的临床结果，而不是 Ki67 的变化。”

       Giredestrant 在晚期/转移性乳腺癌中显示出有希望的活性

　　来自 1a/b 期 GO39932 研究 (NCT03332797) 的结果显示，在局部晚期或转移性乳腺癌患者中，giredestrant 作为单一药物或与帕博西尼 联合使用，具有令人鼓舞的临床活性。活动和生物标志物分析的更新结果在 2021 SABCS 上公布。符合条件的患者为绝经后，之前接受了多达 2 种治疗，在接受辅助 ET 至少 24 个月时经历了疾病复发或进展，并且表现出肿瘤反应或疾病稳定至少 6 个月。一组患者接受单一疗法(每天口服 30 mg giredestrant)，另一组患者接受联合治疗(100 mg giredestrant 加 125 mg帕博西尼，按 21 天开药/7 天停药)。使用免疫组织化学在成对的治疗前和治疗中肿瘤活检中评估治疗对 ER 信号传导和肿瘤细胞增殖的影响，以确定 ER、孕酮受体 (PgR) 和 Ki67 的生物标志物蛋白水平。为了检查 ER 通路活性，使用 Illumina TruSeq RNA Access 试剂盒分析了一组预定义的 38 个 ER 靶基因的基因表达。还检查了治疗前和治疗中血浆样本的 22 个突变。使用数字聚合酶链反应测定法检测循环肿瘤 DNA (ctDNA) 中的ESR1、AKT1和PIK3CA基因。4

　　对于基线可测量疾病的患者，30 mg giredestrant 组(8/30 患者)基线可测量疾病患者的 ORR 为 27%，100 mg giredestrant 加帕博西尼 的 ORR 为 48%，有或没有促黄体激素释放激素，联合组(21/44)。临床受益率分别为 54%(22/41 名患者)和 81%(39/48)。配对活检分析揭示了与治疗相关的 ER、PgR 和 Ki67 蛋白水平以及 ER 通路活性的一致下调，无论临床益处或基线 mESR1 如何。这些生物标志物结果支持 giredestrant 的一致生物活性和 mESR1 的普遍一致降低ctDNA 水平。在 giredestrant 中添加帕博西尼后，观察到对 ER、PgR 和 Ki67 水平的抑制作用更强。在基线时检测到ESR1ctDNA 突变的 36 名患者中，34 名在第 2 周期开始时mESR1ctDNA 水平降低，27 名患者的水平最终无法检测到。PIK3CA和AKT1(而非 ESR1)的 ctDNA 水平的早期变化与反应相关。这些 GO39932 试验结果将鼓励进一步调查在 mBC 中使用 giredestrant。4

　　CDK7抑制

       Samuraciclib 显示出对大量预处理患者的承诺

　　根据第 2 期模块化研究 (NCT03363893) 的结果，CDK7 抑制剂 samuraciclib 与氟维司群联合使用，对既往 CDK4/6i 治疗有进展的晚期 ER 阳性 BC 患者表现出抗肿瘤活性和可耐受的安全性。Samuraciclib 是一种每日一次的口服小分子 CDK7 选择性抑制剂。该试验共招募了 31 名确诊为局部晚期或转移性 ER 阳性/HER2 阴性 BC 的患者，这些患者既往接受过 CDK4/6i 治疗，接受过 1 线或更少的化疗，以及 2 线或更少线的 ET 且既往未暴露于氟维司群。5,6

　　在 72% (18/25) 的可评估患者中观察到肿瘤缩小。根据 TP53 状态对患者进行分层显示，19 名野生型 TP53 患者(76%)的中位 PFS 为 32 周，而 6 名突变型 TP53 患者的中位 PFS 为 7.9 周(HR，0.17;95% CI，0.05- 0.53;P=.0008)。24 周时的 CBR 总体为 36%，无肝转移患者为 55%，野生型 TP53 患者为 53%。基线时的肝转移是预后不良的一个已知危险因素，对中位 PFS 有负面影响，17 名无肝转移患者未达到中位 PFS，14 名肝转移患者为 11.9 周(HR，0.16;95% CI，0.05 -0.59;P=.0021)。samuraciclib 治疗对肝转移的预测价值将在未来的研究中进行评估。最常见的 AE 是可逆的低级别胃肠道事件，包括腹泻 (90%)、恶心 (81%)、呕吐 (74%) 和疲劳 (36%)。3 级或更高级别的 AE 并不常见，包括腹泻 (19%) 和恶心 (10%;表 15)。6

　　Samuraciclib 已获得 FDA 的快速通道指定，用于治疗 HR 阳性、HER2阴性晚期 BC 和局部晚期或转移性三阴性乳腺癌( TNBC )。7

　　抗体-药物偶联物

       Datopotamab Deruxtecan 有望治疗三阴性乳腺癌

　　根据 1 期 TROPION-PanTumor01 研究 (NCT03401385) 的结果，Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) 在既往接受过治疗的晚期或转移性 TNBC 患者中显示出有希望的抗肿瘤活性和可控的安全性。Datopotamab deruxtecan 是一种抗体-药物偶联物 (ADC)，由与拓扑异构酶 I 抑制剂连接的人源化抗 TROP2 IgG1 单克隆抗体组成。TNBC 队列中共有 44 名患者。根据非小细胞肺癌队列的剂量递增研究，建议每 3 周静脉注射 6 mg/kg 剂量;然而，2 名 TNBC 患者在此剂量选择之前接受了 8 mg/kg。

　　许多患者接受过大量预处理，68% 的患者接受过 2 种或更多的先前治疗。38 名可评估患者的 ORR 为 34%(14 名患者确认完全 [CR] 或部分缓解 [PR] 和 1 名患者未确认)。17 名患者 (39%) 观察到疾病稳定，2 名患者 (5%) 无法评估，8 名患者 (18%) 疾病进展。对于既往未接受过基于拓扑 I 抑制剂的 ADC 治疗的患者(n=27)，中位随访 8.8 个月时的 ORR 为 52%。这包括 13 名患者 (48%) 已确认为 CR 或 PR，1 名患者 (4%) 尚待确认，9 名患者 (33%) 为 SD，1 名患者 (4%) 无法评估，4 名患者 (15%) ) 患有进行性疾病。98% 的患者出现治疗紧急 AE (TEAE)，其中 45% 为 3 级或更高级别，9

　　TROPION-PanTumor01 的 HER2 阴性队列已完全入组，数据即将公布。1b/2 期 BEGONIA 试验(NCT03742102)也在进行中;它正在评估 datopotamab deruxtecan 联合 durvalumab (Imfinzi) 作为转移性 TNBC 患者的一线治疗。TRIOPION-Breast01 3 期试验正在评估 datopotamab deruxtecan 在 HR 阳性/HER2 阴性乳腺癌中的疗效，并计划在 TNBC 患者中进行 3 期试验。9

　　其他新型 HER2- 阴性治疗

       Balixafortide 未能改善

　　与艾日布林联合的结果 国际 3 期 FORTRESS 试验 (NCT03786094) 的结果表明，巴利沙福肽和微管抑制剂艾日布林 (Halaven) 的组合在治疗 HER2 阴性 mBC 患者方面与单独使用艾日布林相比没有优势。Balixafortide 是一种合成肽，是一种有效的选择性 CXCR4 拮抗剂。FORTRESS 1 期试验 (NCT01837095) 在 HER2 阴性 mBC 患者中评估了 balixafortide 联合艾日布林提供了有希望的疗效和安全性数据。患者患有 HER2 阴性、局部晚期或转移性 BC，并在晚期环境中接受了 1 至 4 线化疗。共有 432 名患者入组，其中 348 人在三线治疗中接受治疗。10

　　在艾日布林中添加巴利沙福肽并未改善中位 PFS(艾日布林单药治疗为 3.5 个月 vs 4.0 个月;HR，1.07;96% CI，0.81-1.41)，中期中位 OS 也没有改善(11.0 个月 vs 11.2 个月;HR，1.08 ; 99.9% CI, 0.66-1.77)。在安全人群中，在严重 TEAE(28% 对 26.5%)、导致死亡的 TEAE(6.9% 对 6.4%)和 3 级或更高级别的 TEAE(68.3% 对 64.2%)方面也观察到两组之间的相似性。10

       Gedatolisib 在一线和晚期设置中显示出抗肿瘤活性

　　根据 1b 期扩展研究 (NCT02684032) 的结果，在 ER 阳性/HER2 阴性 mBC 的女性中，将 gedatolisib 添加到帕博西尼和 ET(来曲唑;Femara)或氟维司群)中，在首次和后期都提供了有希望的抗肿瘤活性线设置与历史控制相比。Gedatolisib 是 PI3K 和 mTOR 的双重抑制剂。共有 103 名患者被纳入 4 个组之一：A) gedatolisib、帕博西尼 和来曲唑作为 CDK4/6 初治患者的一线治疗(n = 31);B) gedatolisib、帕博西尼和氟维司群作为 CDK4/6i 初治患者的二线治疗(n=13);C) gedatolisib、帕博西尼和氟维司群作为既往 CDK4/6i 治疗患者的二线或三线治疗(n=32);或 D) gedatolisib、帕博西尼、

　　结果总结在表 211 中。A、B、C 和 D 组的中位 PFS 未达到，分别为 31.1 个月、11.9 个月、5.1 个月和 12.9 个月。所有组中最常见的 TEAE (≥ 50%) 是恶心 (81.6%)、口腔炎 (80.6%)、疲劳 (79.6%) 和中性粒细胞减少/中性粒细胞计数减少 (79.6%)。最常见的治疗中出现的 SAE (≥ 2%) 是发热性中性粒细胞减少症 (4.9%)、急性肾损伤 (2.9%) 和发热 (2.9%)。11

　　“该治疗方案对转移性 HR 阳性/HER2 阴性乳腺癌非常有效，尤其是与目前可用的标准护理治疗相比，”Layman 说。“结果还表明，这种治疗可能对难以治疗的乳腺癌患者有效，例如患有原发性内分泌抵抗的患者。”计划在 ER 阳性/HER2 阴性 mBC 患者中评估 gedatolisib 的 3 期研究。

　　展望未来

　　在 2021 SABCS 上展示的几种疗法对激素受体阳性/HER2 阴性 BC 患者有很大的希望，肿瘤学家渴望在来年看到进一步的结果。Hurvitz 密切关注 SERD 和 ADC。“EMERALD 数据令人兴奋，正在进行的评估其他 ER 降解剂的研究数据将非常有趣。[进一步] 评估激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌中抗体-药物偶联物的研究备受期待。”

　　Layman 也在密切关注开发中的 SERD，以及 PROTAC(针对嵌合体的蛋白水解)。“SERD 和 PROTAC 正在显示出有希望的临床试验结果，并可能成为新的治疗选择。这对激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者来说是个好消息。”

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