单剂阿达格拉西在预处理的 PDAC 和其他 GI 癌症中实现了高疾病控制率

　　根据 KRYSTAL-1 试验(NCT03785249)的 2 期队列的最新发现，在先前治疗过的胰腺导管腺癌 (PDAC) 和其他具有KRASG12C 突变的非结直肠胃肠道肿瘤患者中，观察到阿达格拉西单药治疗具有良好的临床活性) 在 2022 年胃肠道癌症研讨会上提出。1

　　中位随访时间为 6.3 个月，所有可评估的胃肠道肿瘤患者 (n = 27) 的疾病控制率 (DCR) 为 100%，其中 41% 的患者对治疗有部分反应 (PR)。

　　“阿达格拉西布是 KRAS G12C 选择性、共价抑制剂，具有长半衰期，可在整个给药间隔内使暴露量高于目标阈值 [with] 单药治疗显示出有希望的临床活性，对胰腺癌和其他 [胃肠道癌] 患者的疾病控制率为 100% ] 携带 G12C 突变的非结直肠癌，”Tanios S. Bekaii-Saab 医学博士，癌症临床研究办公室医学主任，亚利桑那州凤凰城梅奥诊所内科内科肿瘤内科副主席兼科长，在数据的介绍中说。

　　胰腺癌中KRAS突变的频率约为 90%，其中 2% 为KRASG12C。2KRAS G12C 的共价抑制剂阿达格拉西布以无活性的二磷酸鸟苷结合形式不可逆地附着在蛋白质上并关闭其活性。持续暴露于高于目标阈值的药物会导致 KRAS 依赖性信号传导抑制，并使抗肿瘤活性的深度和持续时间最大化。

　　在 2021 年 9 月 10 日的数据截止日期，共有 42 名患者被纳入该队列，其中 30 名患有其他胃肠道肿瘤，这些肿瘤具有KRASG12C 突变。其中，PDAC 12 例，胆道癌8 例，阑尾癌5 例，胃食管结合部癌2 例，小肠癌2 例，食管癌1 例。患者中位年龄为 65.5 岁(范围 40-89 岁)，大多数为男性(60%)和白人(67%)。大多数患者的 ECOG 体能状态为 1(80%)，先前治疗线的中位数为 2.0(范围，1-5)。

　　先前报道的 1/2 期试验数据确定了阿达格拉西布在各种实体瘤中的临床活性，包括胃肠道恶性肿瘤以及肺癌和妇科癌症。本文分析的患者接受了推荐的 2 期剂量 600 mg 每天两次口服给药。第二阶段的主要终点包括客观反应率，反应持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期和安全性作为次要终点。

　　12 名 PDAC 患者中有 10 名可评估临床活动，其中中位随访时间为 8.1 个月，先前治疗的中位数为 2.5(范围，1-4)。记录了 5 个 PR(50%)，其中包括 1 个未确认的 PR。中位反应时间 (TTR) 为 2.8 个月，中位 DOR 为 6.97 个月。该组的中位 PFS 为 6.6 个月(95% CI，1.0-9.7)，50% 的患者正在接受治疗，100% 的患者疾病控制率达到 100%。

　　在可评估反应的其他胃肠道肿瘤患者中(n = 17)，有 6 例 PR(35%)，其中包括 2 例未经证实。在 5 名胆道癌患者和 1 名胃食管交界处癌和小肠癌患者中观察到反应。中位 TTR 为 1.3 个月，中位 DOR 为 7.85 个月。中位 PFS 为 7.85 个月(95% CI，6.9-11.3)，11 名患者在数据截止时仍在接受治疗。

　　“当您查看胆道癌时，50% 的患者有反应。这些数字很小，但这些都是可靠的反应，”贝凯伊-萨博说。

　　没有发现 4 级或更高的毒性，队列中几乎没有非胃肠道不良事件 (AE)。整个队列中最常见的任何级别 AE 是恶心 (48%)、呕吐 (43%)、腹泻 (43%)、疲劳 (29%)、天冬氨酸氨基转移酶升高 (19%)、血肌酐升高 (19%) )、贫血 (17%) 和外周水肿 (17%)。最常见的 3 级事件是疲劳 (7%) 和 QTc 延长 (5%)。

　　一个新启动的早期访问计划适用于这个和其他患有KRASG12C 突变实体瘤的患者群体 (NCT05162443)。

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