依鲁替尼/利妥昔单抗和 R-HCVAD 在年轻的 MCL 患者中显示出活性和安全性

　　伊布替尼 (Imbruvica) 和利妥昔单抗 (Rituxan) 的诱导治疗对 65 岁或以下的套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者是安全且有效的，可减少随后使用利妥昔单抗加超分割环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和地塞米松的化疗周期(R-HCVAD) 从而降低毒性，根据发表在《柳叶刀肿瘤学》上的 2 期 WINDOW-1 研究 (NCT02427620) 的数据。

　　在研究的所有 131 名患者中，总缓解率 (ORR) 为 98% (95% CI, 95%-100%)，完全缓解 (CR) 率为 87% (95% CI, 80%-92 %) 和 11% (95% CI, 7%-18%) 的部分缓解 (PR) 率，符合研究的主要终点。

　　具体而言，对于试验的 A 部分，患者接受伊布替尼加利妥昔单抗诱导治疗，在 129 名可评估患者中，16 周时的 ORR 为 89%(95% CI，83%-94%)，CR 率为 14%(95%置信区间，8%-21%)。

　　“无化疗伊布替尼/利妥昔单抗诱导，然后 [a] 短期巩固化疗与 R-HCVAD 和甲氨蝶呤/阿糖胞苷是 MCL 患者可行且积极的一线治疗选择，”医学博士 Michael Wang，德克萨斯 MD 安德森癌症中心及其同事在论文中写道。

　　对于年龄小于 65 岁的 MCL 患者，强化化学免疫治疗，例如 R-HCVAD 与甲氨蝶呤/阿糖胞苷交替，或由利妥昔单抗联合剂量强化环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和强的松组成的方案，联合或不联合自体造血干细胞移植和利妥昔单抗维持，作为一线治疗环境中的标准选项。

　　尽管已知这些方案可产生高 CR 率和持久缓解，但它们也与骨髓抑制、住院、毒性、死亡、感染和继发性癌症发展的显着风险有关。

　　WINDOW-1 旨在评估伊布替尼加利妥昔单抗初始无化疗期的安全性和活性，随后缩短 R-HCVAD 疗程和交替甲氨蝶呤/阿糖胞苷巩固治疗。之所以选择 R-HCVAD，是因为它在过去 2 年中一直是 MD Anderson 一线治疗方案的支柱，并且该机构的临床团队已经能够成功地管理这些方案。

　　研究人员发起的单中心单臂试验在 MD Anderson 进行，招募了年龄在 65 岁或以下、血清胆红素低于 1.5 mg/dL、肌酐清除率 30 mL/min 或更高，ECOG 体能状态为 0 至 2，超声心动图心脏射血分数为 50% 或更高。

　　那些患有不受控制的医疗条件、活动性乙型或丙型肝炎病毒感染和不受控制的心房颤动的人被排除在外。

　　该研究由两部分组成。在 A 部分或诱导期，依鲁替尼口服给药，每日剂量 560 mg，联合利妥昔单抗，在第一个周期每周一次以 375 mg/m2 的剂量静脉内 (IV) 给药，然后在一天第 3 至第 12 周期中的第 1 个。诱导治疗最多进行 12 个周期，或直到达到 CR、反应趋于稳定、疾病进展、无法耐受的毒性或撤回同意。

　　研究人员每 2 个周期检查患者的反应，在 A 部分达到 CR 的患者然后进入 B 部分，在那里他们接受短期 R-HCVAD。在第 1 周期，第 1 天给予 375 mg/m2 利妥昔单抗静脉注射，第 2 至第 4 天每 12 小时静脉注射 300 mg/m2 环磷酰胺 6 剂，连续输注 600 mg/m2 静脉美司钠2 和 3，第 5 天静脉注射长春新碱 1.4 mg/m2，最后一剂环磷酰胺后 1 天静脉注射多柔比星 50 mg/m2，地塞米松 40 mg 口服或第 1 至第 4 天静脉注射，与利妥昔单抗加药交替使用大剂量甲氨蝶呤/阿糖胞苷。

　　在第 2 周期，第 1 天以 375 mg/m2 静脉注射利妥昔单抗，第 2 天以 200 mg/m2 静脉注射甲氨蝶呤 2 小时，然后以 800 mg/m2 22 小时静脉注射，阿糖胞苷以 3 mg/m2 给药对于第 3 天和第 4 天的 4 次剂量，在甲氨蝶呤后 12 小时给予 50 mg 口服香茅拯救，并在阿糖胞苷后 24 至 36 小时以每日 480 μg 的剂量皮下给予粒细胞集落刺激因子。

　　在 A 部分后达到 CR 的患者被给予 4 个周期的 R-HCVAD 与大剂量甲氨蝶呤/阿糖胞苷交替使用，然后进行观察。A 部分没有经历 CR 的人在 B 部分接受了 2 个周期，如果他们在 2 个周期后有 CR，则再给他们 2 个周期，总共 4 个。没有 CR 的人也再给 2 个周期，并重新-评估。如果这些患者在 4 个周期后出现 CR，则再给他们 4 个周期，相当于 8 个周期。

　　值得注意的是，该方案进行了修订，将伊布替尼/利妥昔单抗维持治疗纳入那些被认为是高风险的人，因为大多数在研究中经历疾病进展的人被认为属于高风险类别。

　　研究的主要终点是 A 部分后的 ORR，次要终点是研究两个部分的无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS)、CR、反应持续时间 (DOR) 和毒性。

　　2015 年 6 月 12 日至 2018 年 12 月 6 日期间，共有 131 名患者被纳入 WINDOW-1。中位年龄为 56 岁(范围 49-60 岁)，79% 为男性，92% 为白人，99% 的 ECOG 体能状态介于 0 到 1 之间，9% 患有大块疾病，88% 患有骨髓受累， 86% 有胃肠道受累。

　　此外，根据生物套细胞淋巴瘤国际预后指数评分，36% 的患者患有高危疾病，33% 患有中危疾病，31% 患有低危疾病。此外，117 名患者中有 50% 的 Ki-67 高，定义为 30% 或更高。127 名患者中有 11% 患有侵袭性疾病，34 名患者中有 32% 患有TP53异常。

　　共有 131 名患者被纳入 A 部分并接受了诱导方案，其中 129 名患者可评估最佳反应。共有 11 名患者未接受 B 部分方案，其原因包括：拒绝化疗 (n = 6)、A 部分疾病进展 (n = 2)、发生第二癌症 (n = 1)、毒性(n = 1)和撤回同意(n = 1)。共有 118 名患者接受了 B 部分方案，并且可评估最佳反应。意向治疗分析包括所有 131 名患者的信息。

　　事后分析的其他数据显示，在 A 部分观察到的缓解率在高风险 (n = 58) 和低风险 (n = 59) 疾病患者之间具有可比性，分别为 98% 和 100%(P= .31)，以及那些患有胚细胞或多形性病变 (n = 15) 或患有经典疾病 (n = 112) 的患者，分别为 99% 和 98% (P= .60)。

　　另一项通过TP53状态检查响应率的事后分析表明，有(n = 11)和没有(n = 23)这些畸变的患者的 ORR 可比，分别为 91% 和 100%(P= .14)。然而，发现TP53阳性的患者的 CR 率低于没有阳性的患者，分别为 55% 和 91% (P= .046)。

　　在 A 部分结束时，130 名患者中有 88% 处于 CR，131 名患者中有 90% 可评估 B 部分的反应。B 部分后的最佳 ORR 为 90%(95% CI，84%-95% )，CR 率为 89%(95% CI，83%-94%)，PR 率为 1.0%(95% CI，0.2%-4.2%)。在 B 部分达到 CR 的 117 名患者中，91% 的 A 部分已经达到 CR。

　　在 42 个月(范围，30-54)的中位随访中，尚未达到中位 PFS 或 OS。3年PFS率为79%(95% CI，70%-85%)，3年OS率为95%(95% CI，89%-98%)。此外，尚未达到中位 DOR。

　　24 名患者出现疾病进展，6 人死亡;5 人死于疾病进展，1 人死于不明原因。在结束研究后，只有 1 名死亡患者出现中枢神经系统复发。

　　截至 2021 年 1 月 15 日，40% 的患者因疾病进展 (n = 25)、患者选择 (n = 21)、不耐受 (n = 4)、继发性癌症 (n = 2)、和失访。(n = 1)。患者在 A 部分接受了中位数为 7 个周期(范围，5-9)的治疗，在 B 部分接受了 4 个周期(范围，4-4)的治疗。

　　大多数毒性的严重程度为 1 级或 2 级。A 部分最常见的 3 级或 4 级血液学毒性是淋巴细胞减少(14%);最常见的 3 级或 4 级非血液学影响包括皮疹 (12%)、感染 (8%) 和疲劳 (8%)。A 部分中没有患者因不良反应 (AE) 而停止治疗。

　　由于 3 级或 4 级毒性，33% 的患者需要减少依鲁替尼的剂量，其中包括血小板计数低和贫血 (15%)、疲劳 (8%)、皮疹 (8%) 和高血压 (3%) .6% 的患者有 3 级高血压，4% 的患者在 A 部分有心房颤动或扑动。值得注意的是，没有患者出现严重程度为 3 级或更高的依鲁替尼相关出血或心房颤动。

　　血液系统不良事件在 B 部分比在 A 部分更常见，最常见的 3 级或 4 级影响包括淋巴细胞减少 (73%)、白细胞减少 (32%)、血小板减少 (30%)、中性粒细胞减少 (20%)、和贫血(17%)。在这部分试验中最常见的非血液学 3 级或 4 级毒性包括疲劳 (19%)、肝酶升高 (11%) 和肌痛 (9%)。

　　22% 的患者需要减少化疗剂量，因为 3 或 4 级 AE 包括中性粒细胞减少 (12%)、严重血小板减少 (8%) 和肝酶升高 (2%)。4 名患者因严重毒性终止试验;2 人因为败血症而这样做，1 人因为肺炎这样做，1 名患者因为败血症决定这样做。没有患者死于毒性。

　　“WINDOW-1 方法为年轻的 MCL 患者提供了一种积极且安全的无化疗治疗策略。我们的研究结果为在该患者群体中研究其他新型靶向疗法铺平了道路，”研究作者总结道。“相对较低毒性的靶向治疗，如 BTK 抑制剂，作为 MCL 患者的一线治疗的前景是有希望的，它们有可能最大限度地减少化疗周期，从而降低毒性。

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多伊布替尼详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08