有效靶向罕见癌基因的努力推动肺癌的进展

　　在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中有 9 种已获批准的标志物以及大量针对这些标志物的成熟和新兴疗法，对分子检测的需求比以往任何时候都更加重要，他补充说，随着HER2外显子 20 插入和扩增、MET扩增和NRG1融合等靶点的出现，预计这一群体将进一步扩大。

　　“进行测试确实 [势在必行];[我们需要]找到所有这些可靶向的分子改变。肿瘤检测是金标准。然而，我相信 RNA 组织检测将成为 [一个新兴的] 黄金标准，特别是对于我们没有通过液体活检或肿瘤组织活检发现 [驱动改变] 的患者，”尼尔在第 19 届年度冬季肺癌会议® ，由医师教育资源®，有限责任公司主办的活动。1“问题是，通过下一代测序和组织 DNA 测试，[过程] 可能非常缓慢。液体活检既快速又方便。但是[我们会]继续寻找，直到我们找到它。如果你错过了患者的目标，我的其余演讲就无关紧要了。”

　　在他的演讲中，斯坦福大学医学/肿瘤学副教授尼尔详细介绍了在治疗具有ALK突变、ROS1重排、MET外显子 14 改变、RET融合和NTRK融合的 NSCLC 患者方面取得的许多进展，以及有关已曝光的新目标的新信息。

　　ALK突变

　　根据 Neal 的说法，用于ALK阳性肺癌一线治疗的首选方案是布加替尼(Alunbrig)和艾乐替尼(Alecensa)。“那是因为这些药物，连同劳拉替尼 [Lorbrena]，都被清楚地证明优于克唑替尼 [Xalkori]，这是 FDA 批准用于 [这种疾病] 的第一个药物，”尼尔说。

　　2015 年 12 月，基于 2 项单臂 2 期临床试验(NCT01871805;NCT01801111)的数据，FDA 加速批准艾乐替尼用于治疗克唑替尼进展或不耐受克唑替尼后的ALK阳性疾病患者，其中显示客观反应率(ORR)在 38% 到 48% 之间。2-3大约 2 年后，即 2017 年 11 月，他们的代理人根据 3 期 ALEX 试验 (NCT02075840) 的结果获得了定期批准，此前发现该试验与克唑替尼相比可提高无进展生存期 (PFS)。4

　　根据独立审查委员会 (BIRC) 的评估，在 303名既往未接受过针对转移性疾病全身治疗的ALK阳性疾病患者中，艾乐替尼 (n = 152) 的中位 PFS 为 25.7 个月 (95% CI, 19.9–不可估计)与 10.4 个月 (95% CI, 7.7-14.6) 克唑替尼 (n = 151; HR, 0.53; 95% CI, 0.38-0.73;P< .0001)。

　　2017 年 4 月，FDA 加速批准 brigatinib用于对先前的克唑替尼耐药的ALK阳性 NSCLC 患者。5该决定基于 2 期 ALTA 试验 (NCT02737501) 的数据。在 2021 年 ESMO 大会期间公布的试验最终数据显示，布加替尼 (n = 137) 的中位随访时间为 40.4 个月(范围，0-52.4)，克唑替尼的中位随访时间为 15.2 个月(范围，0.1-5.7) (n = 138)，BIRC 评估的中位 PFS 分别为 24.0 个月 (95% CI, 18.5-43.2) 和 11.1 个月 (95% CI, 9.1-13.0) (HR, 0.48; 95% CI, 0.35-0.66 ;P< .0001)。6

　　2018 年 11 月，劳拉替尼获得了加速批准，用于治疗1 种或多种 ALK TKI 进展的转移性ALK阳性 NSCLC 患者。7根据3 期 CROWN 试验 (NCT03052608) 的数据，该适应症于 2021 年 3 月扩大用于一线环境，在 296 治疗中，与克唑替尼相比，劳拉替尼使疾病进展或死亡风险降低了 72%根据 BICR 评估，初治患者(HR，0.28;95% CI，0.19-0.41;P< .0001)。8

　　“为什么[这些选择]优于[克唑替尼]?嗯，艾乐替尼、布加替尼和劳拉替尼都[已显示出克服许多获得性耐药突变的能力，这些突变比我们过去在EGFR突变肺癌中看到的相对简单的T790M复杂得多，”Neal 解释说。“此外，大多数较新的第二代和第三代 ALK 抑制剂具有更好的中枢神经系统 [CNS] 渗透性，并且 [这个人群] 有很高的脑转移风险。因此，很明显克唑替尼不再是治疗标准。”

　　对任何这些药物产生抗药性的肿瘤可以重新活检以识别二次突变。Neal 表示，只有大约 30% 的这些肿瘤患者具有可靶向的继发性突变。“如果我们尝试使用第二代或第三代 ALK 抑制剂并且它们变得无效，那么化疗就是标准，”Neal 说。“我不建议用这种方法进行免疫治疗。我赞成以贝伐单抗 [Avastin] 为基础的 [治疗] 或仅采用铂类化疗。”

　　ROS1基因重排

　　根据 1 期 PROFILE 1001 试验 (NCT00585195) 的结果，2016 年 3 月，克唑替尼被 FDA 批准用于肿瘤具有ROS1基因改变的晚期 NSCLC 患者。9来自 1 期试验扩展队列的数据显示，在 50 名接受标准每日两次 250 mg 剂量的药物的患者中，克唑替尼的 ORR 为 72%(95% CI，58%-84%)，中位缓解持续时间 (DOR) 为 17.6 个月(95% CI，14.5–未达到 [NR])，中位 PFS 为 19.2 个月(95% CI，14.4-NR)。10

　　一项回顾性研究的 EUROS1 队列的其他结果显示，在 32 名患者中，其中 29 名可评估最佳反应，克唑替尼的 ORR 为 80%，疾病控制率为 86.7%，中位 PFS 为 9.1 个月。11

　　“克唑替尼恰好抑制了 ROS1基因重排，这只是运气。它最初被设计为一种 MET 抑制剂，这就是 1 期试验的目的，”Neal 指出。“克唑替尼有很多证据，这是一种 FDA 批准的疗法，基于临床试验的 1 期扩展和 2 期扩展队列的数据。”

　　Entrectinib (Rozlytrek) 于2019 年 8 月加入了美国针对这一人群的治疗方案，此前该药物在多项临床研究中对 51 名成年患者进行了检查，显示其 ORR 为 78%。 12 在 40 名患者中发现肿瘤缩小, 55% 的收缩持续至少 1 年。

　　来自 32 名 ROS1 抑制剂初治 NSCLC 患者的额外数据，这些患者参加了 1 期和 2 期试验，在 4 周周期内以每日一次 600 mg 剂量检查该药物，结果显示 BICR 评估的 ORR 为 69%，中位 DOR 为 28.6 个月(95% CI，6.8-34.8)，中位 PFS 为 29.6 个月(95% CI，7.7-36.6)。13

　　“Entrectinib 的毒性特征与 crizotinib 略有不同，后者往往具有良好的耐受性，具有一些轻微的胃肠道 [GI] 影响和下肢水肿。Entrectinib 的耐受性也相当好，有更多的味觉障碍、疲劳、头晕、体重增加和感觉异常，”尼尔指出。“然而，这两个选项之间最大的区别因素是 CNS 渗透。很明显，恩曲替尼可以进入中枢神经系统，而克唑替尼没有有效的中枢神经系统渗透。”

　　来自三个 1/2 期试验——ALKA-372-001 (EudraCT 2012-000148-88)、STARTRK-1 (NCT02097810) 和 STARTRK-2 (NCT02568267) 的综合数据显示，中位随访时间为 15.5 个月在具有可测量的 CNS 疾病的ROS1阳性 NSCLC患者队列中(n = 12/53)，使用恩曲替尼实现的颅内 ORR 为 75.0%(95% CI，42.8%-94.5%)。14中位颅内 DOR 为 12.9 个月(95% CI，4.6–不可评估 [NE])，中位颅内 PFS 为 19.3 个月(95% CI，3.8-19.3)。

　　“使用克唑替尼，我们通常会看到中枢神经系统反应率在 20% 到 30% 之间，而且它们并不持久，”尼尔说。“Entrectinib 显然是新诊断的ROS1阳性 NSCLC 和脑转移患者的首选药物。否则，现在就是一个折腾。”

　　在克唑替尼或恩曲替尼疾病进展后，劳拉替尼和瑞克替尼等药物可能代表潜在的有效选择。2 期试验 (NCT01970865) 的数据显示，在 34 名既往接受过克唑替尼治疗的患者中，劳拉替尼的 ORR 为 27%，中位 DOR 尚未达到，中位 PFS 为 8.5 个月。15 此外，初步1/2 期 TRIDENT-1 试验 (NCT03093116) 的结果显示，在 18名接受过 TKI 预处理的ROS1阳性 NSCLC 患者中，repotrectinib 的 ORR 为 39% (95% CI, 17%-64%)。16

　　“在克唑替尼或恩曲替尼之后，劳拉替尼不在标签上，但它是一种需要考虑的药物，看看它是否有效，”尼尔说。“然后是 repotrectinib，尚未获得 FDA 批准，但在克唑替尼后的全身反应率和一些 CNS 颅内渗透方面都有令人鼓舞的数据。Repotrectinib 是一种令人兴奋的新疗法，我们可以密切关注。”

　　MET外显子14跳过突变

　　根据 Neal 的说法，克唑替尼在 MET 外显子 14 (MET ex14) 跳跃突变患者中具有已知活性。来自 1 期 PROFILE 1001 (NCT00585195) 扩展队列的数据显示，在 52 名携带这种突变并接受每日两次 250 mg 剂量的可评估患者中，ORR 为 32%，中位 DOR 为 9.1 个月，而中位 PFS 为 7.3 个月。17

　　然而，自那以后，有两种新药物获得了 FDA 的监管批准，可用于该患者群体：tepotinib(Tepmetko) 和capmatinib(Tabrecta)。18,19VISION 2 期试验 (NCT02864992) 的结果表明，157名METex14 改变的疾病患者，tepotinib 的 ORR 为 44.7%(95% CI，36.7%-53.0%)，中位 DOR 为 11.1 个月( 95% CI，8.4-18.5)，中位 PFS 为 8.9 个月(95% CI，8.2-11.2)。20

　　来自 2 期 GEOMETRY mono-1 试验 (NCT02414139) 的数据显示，通过独立审查，卡马替尼在 28 名METex14 改变疾病的初治患者中诱导了 68% (95% CI，48%-84%) 的 ORR。21在接受过 1 或 2 线治疗的患者(n = 69)中，卡马替尼的 ORR 为 41%(95% CI，29%-53%)。

　　“它们总体上看起来同样有效，具有相似的安全性。两者都比克唑替尼具有更好的 CNS 渗透性，而且它们看起来总体上具有更长的 DOR，”Neal 说。“在[这些患者]考虑使用克唑替尼之前，我会选择 tepotinib 或 capmatinib。”

　　其他 MET 抑制剂，如 glesatinib (MGCD265)、savolitinib 和 elzovantinib (TPX-0022)，以及 MET 双特异性抗体和抗体-药物偶联物目前正在开发中。

　　RET融合

　　“标签外，我们过去常常使用许多药物来治疗那些已鉴定出具有RET基因重排的药物，但这些药物中的大多数都具有大量 VEGF 活性和大量毒性，”Neal 解释说。“凡德他尼 [Caprelsa]、卡博替尼 [Cabometyx]，甚至艾乐替尼，都具有相当的毒性，并且耐受性不是特别好。因此，当有几个新经纪人出现时，真是太令人兴奋了。”

　　2020 年 5 月，根据 1/2 期 LIBRETTO-001 试验 (NCT03157128) 的 NSCLC 队列的结果，FDA 加速批准 selpercatinib(LOXO-292; Retevmo) 用于RET阳性 NSCLC 患者。22在 105 名先前接受过铂类化疗的患者中，该药物的 ORR 为 64%(95% CI，54%-73%)。早期数据显示，selpercatinib 还引起了 91% 的 CNS ORR(95% CI，59%-100%);在中位随访 9.6 个月时，该药物的中位 PFS 为 18.4 个月(95% CI，12.9-24.9)。23“我们正在研究 18 个月的 PFS，这就像我们看到的EGFR和 osimertinib [Tagrisso]——这很棒，”尼尔强调说。“关于[不良]影响，有外周水肿、头痛和一些 VEGF 相关的毒性，但它们通常是可控的。”

　　那年晚些时候，2020 年 9 月，根据 1/2 期 ARROW 试验 (NCT03037385) 的结果，FDA 批准了 pralsetinib(Gavreto) 用于成年RET融合阳性 NSCLC 患者。24在 2020 年 5 月 22 日的数据截止日期，87 名先前接受铂类化疗的患者的 ORR 为 61%(95% CI，50%-71%);在 27 名初治患者中，ORR 为 70%(95% CI，50%-86%)。25来自试验的事后分析的数据表明，在有 CNS 受累病史和既往铂类治疗史的患者中，ORR 为 51%(95% CI，34%-68%)。

　　“Pralsetinib ……在几乎所有接受它的患者中都具有同样高的疗效和反应率。[我们还看到] 脑转移瘤缩小。两种药物似乎对中枢神经系统都有效，”尼尔说。“因此，我建议将 selpercatinib 或 pralsetinib 用于这些患者的一线治疗，以及在下线环境中考虑化疗和可能的免疫治疗。”

　　NTRK融合

　　“NTRK在许多肿瘤类型中都得到了鉴定，包括约 0.1% 的 NSCLC。我想我们曾经在斯坦福有 2 名患者被诊断出患有这种疾病，”尼尔解释说。“这在肺癌中非常、非常罕见，但有几种 FDA 批准的疗法 [针对那些肿瘤携带它的人]。”

　　2018 年 11 月，larotrectinib (Vitrakvi) 获得 FDA 的加速批准，可用于患有NTRK基因融合的特定实体瘤的成人和儿童患者。25一项纳入 2 项临床试验(NCT02122913;NCT02576431)的 12 名非小细胞肺癌患者的研究结果的分析数据显示，在中位随访 12.8 个月时，larotrectinib (Vitrakvi) 的 ORR 为 75%，而尚未达到中位 DOR(范围，3.9+ 至 25.9+)。26

　　“Larotrectinib 几乎适用于所有肺癌患者，以及其他NTRK阳性肿瘤，”Neal 指出。“它会带来副作用，比如水肿和发热。”

　　Entrectinib 还被用于治疗患有NTRK融合的实体瘤的 12 岁或以上的成人和儿童患者。12该适应症特定于具有已知获得性耐药突变、转移性或手术切除可能导致严重发病率且治疗取得进展或没有替代治疗的患者。

　　来自 ALKA-372-001、STARTRK-1 和 STARTRK-2 的综合数据显示，在 10 名NTRK阳性 NSCLC 患者中，使用恩曲替尼的 ORR 为 70.0%(95% CI，34.75%-93.33%)，中位 DOR尚未可评估(95% CI，10.4-NE)，中位 PFS 为 14.9 个月(95% CI，4.7-NE)。值得注意的是，使用该药剂实现的 BICR 评估的颅内反应为 66.7%。14

　　此外，LOXO-195 (BAY 2731954) 是一种选择性 TRK 抑制剂，目前正在一项 1 期研究 (NCT03215511) 中进行探索，在该研究中，它已经证明对那些对由TRK激酶突变介导的先前 TRK 抑制剂产生耐药性的患者具有初步疗效。27在 20 名患有TRK激酶突变的患者中，使用该药物的 ORR 为 45%。

　　“如果您的患者患有NTRK阳性肿瘤，我建议在通过标准治疗和常规化疗取得进展后进行临床试验。不要错过[这个目标]，但我确实认为，当您正在寻找其他一切时，您会发现它在进行 RNA 或 DNA 测序。”

　　NRG1 和其他新兴目标

　　NRG1重排包含 NRG1 或 ERBB3 配体的 EGF 样结合结构域。Neal 表示，这种重新排列相对不常见，他补充说，频率不确定，但可能发生在不到 1% 的非小细胞肺癌患者和从不吸烟者中。

　　“它们可能最好通过基于 RNA 的测试来检测，”尼尔补充道。“阿法替尼有一点反应，25%，但我不确定我是否会推荐它。”

　　作为 2 期 CRESTONE 试验 (NCT04383210) 的一部分，全人源抗 HER3 单克隆抗体 seribantumab 正在对携带NRG1融合的实体瘤患者进行探索。Tarloxotinib bromide，一种不可逆的 EGFR/HER2 抑制剂，正在研究用于携带EGFR外显子 20 插入和HER2激活突变的 NSCLC 患者，以及其他具有NRG1/ERBB基因融合的实体瘤，作为 2 期 RAIN-701 试验的一部分(NCT03805841)。最后，作为 1/2 期试验 (NCT02912949) 的一部分，正在对携带NRG1融合的实体瘤患者评估 HER2/HER3 双特异性抗体 zanocutuzumab (MCLA-128 )。

　　“我很高兴看到其他一些特工[也在探索中]，”尼尔总结道。“我们只是说抗 HER3 抑制看起来像是一种针对这些 [融合] 的可能方法。”

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多艾乐替尼详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08