新兴的 TKI 改变了 EGFR 外显子 20 插入+ NSCLC 的治疗前景

　　联合或不联合免疫治疗的化疗仍然是携带EGFR外显子 20 插入突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的首选一线选择，他增加了 amivantamab-vmjw (Rybrevant) 等新选择和 mobocertinib (Exkivity) 已可用于二线治疗，但这些药物的最佳顺序仍然很大程度上未知。

　　“EGFR外显子 20 插入突变不同于经典和非典型EGFR突变。请记住，它们对第一代和第三代 EGFR TKI 没有反应。我们目前有 2 种药物获批，即 amivantamab 和 mobocertinib，用于二线铂铂治疗，”Bazhenova 在由 Physicians' Education Resource®, LLC主办的第 19 届冬季肺癌年会®的演讲中说。1“这些药物在这种情况下的最佳顺序是未知的……中枢神经系统 [CNS] 渗透仍然是这两种化合物的主要问题，因为那些具有活动性脑转移的药物被排除在这两项临床试验之外。”

　　在她的演讲中，医学教授、血液肿瘤学培训项目主任和加州大学圣地亚哥摩尔斯癌症中心肺癌部门负责人 Bazhenova 讨论了诊断和适当治疗携带EGFR外显子的肿瘤患者所面临的关键挑战20 个插入突变，并提供了对最近获得监管批准的二线选项的见解。

　　EGFR外显子 20 插入突变：历史上无法靶向且诊断不足

　　根据 Bazhenova 的说法，在大约 10% 的所有EGFR突变的 NSCLC 中检测到EGFR插入 20 突变，并且它们与其他突变相互排斥。她补充说，这些突变非常异质，可以发生在EGFR外显子的任何位置，大多数发生在近环处。2,3

　　“EGFR外显子 20 插入的挑战在于，如果您使用市售的聚合酶链反应 [PCR] 试剂盒，您将错过很多 [这些] 突变，”Bazhenova 指出。4“如果您将通过现有 PCR 试剂盒使用的单基因 PCR 与下一代测序进行比较，您会丢失大约 50% 的突变。”

　　Bazhenova 补充说，从历史上看，这些突变被认为是不可靶向的，并且已知它们通常对第一代和第二代 EGFR TKI 无效。数据表明，厄洛替尼(特罗凯)或吉非替尼(易瑞沙)治疗的中位无进展生存期(PFS)从 1.5 个月到 2 个月不等;在这些患者中使用阿法替尼实现的中位 PFS 仅为 2.9 个月。3,5-7根据 Bazhenova 的说法，A763_Y764insFQEA 突变是一个例外，因为已发现它对这些类型的药物敏感。

　　“尽管EGFR外显子 20 插入通常对 EGFR TKI 不敏感，但这些药物仍常用于我们的患者。在 2021 年国际肺癌研究协会世界肺癌大会上公布的来自 Flatiron 数据库的真实世界数据8显示，大约 20% 的患有这些突变的患者在一线环境中接受了 EGFR TKI，”巴热诺娃说。“这些患者中有 15% 在二线环境中接受 EGFR TKI，约 10% 在三线环境中接受。另一个令人惊讶的发现是，许多具有EGFR突变的患者将在一线环境中接受单药免疫治疗，我认为这是错误的选择。”

　　对EGFR外显子 20 插入阳性 NSCLC (n = 181) 与常见EGFR突变如 L858R 或外显子 19 缺失 (n = 2833)的真实世界结果的回顾性比较分析也显示风险增加了 75%前人口中的死亡人数。EGFR外显子 20 插入亚组的实际 OS 中位数为 16.2 个月(95% CI，11.04-19.38)，而常见EGFR突变亚组的实际 OS 中位数为 25.5 个月(95% CI，24.48-27.04);这些人群的 5 年总生存率 (OS) 分别为 8% 和 19%。

　　在 2.9 个月(95% CI，2.14-3.91)和 10.5 个月(95% CI，10.05-10.94)时，EGFR 外显子 20 插入突变与常见 EGFR 突变相比，实际PFS中值也更差。5 年 PFS 率分别为 9% 和 17%。

　　新的二线选择加入治疗设备

　　阿米万单抗

　　2021 年 3 月，FDA 批准 EGFR/MET 双特异性抗体阿米凡他单抗作为肿瘤携带EGFR外显子 20 插入突变的成年 NSCLC 患者的首个治疗药物。9

　　该决定得到了开放标签、剂量递增和扩展阶段 1/2 CHRYSALIS 试验 (NCT02609776) 的结果的支持，该试验表明该药物的总体反应率 (ORR) 为 40% (95% CI, 29 %-51%)，81 名先前接受过治疗的患者的中位缓解持续时间 (DOR) 为 11.1 个月(95% CI，6.9–未达到)，中位 PFS 为 8.3 个月(95% CI，6.5-10.9)接受铂类化疗。10

　　“该研究的一个关键点是不包括那些有活动性脑转移的人，”Bazhenova 指出。“新兴数据 [表明] 突变的位置可能在 [就] 响应方面实际上很重要。这里的数字很小，但是[看起来]如果患者在近环中发生突变，他们往往[做得]比在远环中发生突变的患者要好一点。这一[发现]仍然需要通过更多的患者样本来证实。”

　　Bazhenova 补充说，用 amivantamab 观察到的毒性与 EGFR 单克隆抗体的预期一样。在 114 名患者的安全人群中，该药物最常见的毒性是皮疹，86% 的患者出现这种情况;38% 的患者为 1 级，45% 的患者为 2 级，4% 的患者为 3 级或更高。

　　值得注意的是，66% 的患者出现输液相关反应;该事件在 8% 的患者中为 1 级，在 55% 的患者中为 2 级，在 3% 的患者中为 3 级或更高。

　　“需要注意的重要一点是，这种药物有输液相关反应。第一剂药物必须在第 1 天和第 2 天之间分配，并且前 2 剂必须预先服用糖皮质激素，”Bazhenova 解释说。“输液相关反应的发生率在第 1 天为 61%，然后在第 2 天约为 5%;随着药物的进一步给药，该 [率] 会降低。从第 8 天开始，您不必给予类固醇。在我的实践中，我倾向于在头几个月保留类固醇，然后在第 2 周期停止使用。”

　　莫博替尼

　　2021年9月，FDA加速批准新型不可逆EGFR TKI mobocertinib用于患有EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，其疾病在铂类化疗期间或之后发生进展。11

　　监管决定得到了 1/2 期试验 (NCT02716116) 的结果的支持，该结果表明，当该药物以 160 mg 的剂量给药时，其诱导的 ORR 为 28% (95% CI, 20%-37% ) 根据独立审查委员会对 114 名接受过铂类治疗的EGFR外显子 20 插入阳性 NSCLC 患者队列进行的盲法评估。12此外，该药物的中位 DOR 为 17.5 个月(95% CI，7.4-20.3)，中位 PFS 为 7.3 个月(95% CI，5.5-9.2)，中位 OS 为 24.0 个月(95% CI， 14.6-28.8)。

　　“记住，我说过EGFR外显子 20 插入突变传统上对 EGFR TKI 不敏感。然而，按照 mobocertinib 的设计方式，它可以装入 ATP 结合口袋，”Bazhenova 解释说。“与阿米凡他单抗类似，那些有活动性脑转移的人被排除在[支持批准的试验之外]。”

　　根据 Bazhenova 的说法，mobocertinib 的毒性与 EGFR TKI 的预期一致，因为患者经历了与治疗相关的腹泻(任何级别，91%;3 级或更高级别，21%)、恶心(分别为 34% 和 4%)、口腔炎(24% 和 4%)，脂肪酶增加(19% 和 4%)。

　　正在探索的新兴 EGFR TKI13

　　Osimertinib (Tagrisso) 已在 21名EGFR外显子 20 插入突变的患者中进行了评估，这些患者之前接受了 1 线治疗，并显示其 ORR 为 24%，中位 PFS 为 9.6 个月。治疗相关的毒性包括腹泻(76%)、疲劳(67%)、血小板减少(67%)、贫血(43%)、白细胞减少(43%)、厌食(43%)、粘膜炎(38%)和皮疹( 38%)。

　　另一种 EGFR TKICLN-081(TAS6417) 已在 43 名先前接受铂类化疗的EGFR外显子 20 插入突变患者中进行了评估。 14 18% 的患者之前接受过第一代或第二代 EGFR TKI，20% 之前接受过osimertinib，9% 之前接受过 poziotinib/mobocertinib。此外，这些患者中有 56% 以前接受过免疫治疗。

　　在检查的所有剂量水平下，发现该药剂产生 31% 的 ORR;当以每天两次 100 mg 的剂量给药时，CLN-081 的 ORR 为 46%。值得注意的是，在检查的所有EGFR外显子 20 插入亚型中都观察到了疗效。与治疗相关的一个关键毒性是皮疹，73% 的患者报告了这种情况。

　　最后，poziotinib 也被研究作为一种潜在的治疗选择，用于 87名先前接受过化疗的EGFR外显子 20 插入突变患者。这些患者中有 25% 之前也接受过 EGFR TKI。

　　结果表明，poziotinib 的中位 PFS 为 4.2 个月，中位 DOR 为 7.4 个月，在所有EGFR外显子 20 插入亚型中均观察到疗效。最常见的治疗相关毒性包括腹泻(79%)、皮疹(60%)、口腔炎(52%)、甲沟炎(45%)、恶心(38%)和厌食(31%)。

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