伊马替尼/比美替尼（Binimetinib） 组合在初治晚期 GIST 中显示出疗效且安全性可控

　　根据发表在《华尔街日报》上的一项 2 期试验 (NCT01991379) 的数据，TKI 抑制剂伊马替尼 (Gleevec) 和 MEK 抑制剂 binimetinib (Mektovi) 的组合在未经治疗的晚期胃肠道间质瘤 (GIST) 患者中引发了令人鼓舞的反应临床肿瘤学。1

　　在 42 名可评估患者中，新组合的最佳总体缓解率 (ORR) 为 69.0%(双侧 95% CI，52.9%-82.4%)，达到了研究的主要终点。与伊马替尼单药治疗的历史 ORR 相比，该试验开始时的目标是提高 ORR，其范围为 45% 至 52%。2

　　在数据截止时，这些患者中有 29 名已确认对 RECIST v1.1 标准的治疗有部分反应 (PR)，95.1% (95% CI, 83.5%-99.4%) 的患者经历了大约 8 周的 Choi PR。在联合治疗 4 周时，欧洲癌症研究与治疗组织 (EORTC) 可评估的 35 名 PET 扫描患者中，22.9% 的患者获得了完全的代谢反应，65.7% 的患者获得了部分代谢反应。

　　“这是在 GIST 一线治疗中结合 TKI 和 MEK 抑制剂的首批临床试验之一，”主要研究作者、医学肿瘤学家、纪念斯隆凯特琳癌症中心的 Ping Chi 医学博士及其同事写道。“伊马替尼和比尼美替尼的组合对初治晚期 GIST 有效。注意到了深刻而持久的反应。”

　　伊马替尼单药治疗目前是 GIST 患者一线治疗的标准治疗 (SOC)。TKI 靶向KIT和PDGFRa突变，这些肿瘤中的大多数都含有这些突变。单药伊马替尼已被证明可产生 18.0 至 20.4 个月的中位无进展生存期 (PFS)。此外，在一线接受伊马替尼治疗的患者中，有 10% 至 17% 的患者在超过 9 年的时间内没有出现疾病进展。3,4

　　除了KIT之外，ETV1也是公认的 GIST 主调节器。5根据临床前模型的发现，研究人员假设，KIT和ETV1的双重靶向结合伊马替尼和比尼美替尼可以增强这种疾病患者的治疗反应。

　　单中心、单臂研究招募了至少 18 岁、经组织学证实为晚期 GIST 且 ECOG 体能状态为 0 或 1 的患者。患者必须是未接受过治疗或至少 3 个月被移除的患者来自先前的辅助伊马替尼治疗。值得注意的是，允许在 4 周内开始使用标准护理伊马替尼且具有可接受的终末器官功能的患者。

　　所有参与者都接受了为期 2 周的伊马替尼导入，每日剂量为 400 毫克，然后每天 400 毫克加上比尼美替尼，每天两次，每次 30 毫克，每 28 天一个周期。

　　疾病评估是通过 CT 扫描或 MRI 进行的，在基线时进行，最初 32 周每 8 周进行一次，并且每 12 周进行一次，直到手术、疾病进展、死亡或退出。在基线和第一个治疗周期结束时也进行了 PET 扫描。

　　试验的主要终点是根据 RECIST v.1.1 标准的 ORR，通过完全缓解或 PR 来衡量。关键的次要终点包括 Choi 和 EORTC 的反应率、无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS)、病理反应和治疗相关的不良反应 (AE)。

　　2014 年 9 月 15 日至 2020 年 11 月 15 日期间，共有 54 名患者接受了试验筛选，其中 50 人入组。共有 43 名患者接受了至少 2 剂联合用药，这使得他们可以评估安全性，42 名患者接受了至少 1 次后续影像学研究，这使得他们可以评估疗效。

　　在评估疗效的患者中，中位年龄为 60 岁(范围 25-78 岁)，71.4% 为男性，85.7% 的 ECOG 体能状态为 0。最常见的原发性肿瘤部位包括胃(38.1%) 、小肠 (35.7%) 和直肠 (11.9%)。人群中存在的主要驱动突变是KIT外显子 11，在 69.0% 的患者中检测到。

　　附加数据显示，联合治疗的 12 个月临床获益率为 83.3%(95% CI，68.6%-93.0%);在 24 个月时，该比率为 73.8%(95% CI，58.0%-86.1%)。

　　在一项试验方案未规定的意向治疗分析中，包括 3 名对伊马替尼 (n = 2) 和比尼美替尼 (n = 1) 不耐受的患者，双药治疗的最佳 ORR 为 64.4% (n =根据 RECIST v1.1 标准，29/45;95% CI，48.8%-78.1%)，Choi 的 88.6%(95% CI，n = 39/44;95% CI，75.4%-96.2%)。

　　联合治疗的中位 PFS 为 29.9 个月(95% CI，24.2–未达到 [NR])。在 24 个月时，69.7%(95% CI，53.3%-91.2%)的患者继续没有疾病进展;在 30 个月时，该比率为 47.8%(95% CI，28.7%-79.6%)。中位 OS 为 NR(95% CI，50.4 个月-NR)。在 30 个月和 48 个月时，分别有 83.0%(95% CI，70.4%-97.8%)和 72.8%(95% CI，56.9%-93.1%)的患者存活。

　　此外，8例局部晚期疾病患者中有5例在治疗后接受了手术并取得了显着的病理反应。

　　试验期间未观察到意外毒性。根据研究者的评估，最常报告的任何级别的 AE 可能、可能或肯定与伊马替尼和/或 binimetinib 相关的是外周 (79.1%) 和眶周 (69.8%) 水肿、痤疮样 (74.4%) 和斑丘疹(48.8%) 皮疹、腹泻 (60.5%)、无症状肌酐磷酸激酶升高 (100%)、贫血 (88.4%)、白细胞减少 (58.1%)、血小板计数减少 (51.2%)、低磷血症 (46.5%)、丙氨酸氨基转移酶升高(55.8%)，天冬氨酸氨基转移酶升高(86.1%)。

　　值得注意的是，有 3 名患者出现了低头综合征;这包括 1 个 3 级效果。2 名患者通过减少剂量恢复到基线水平，1 名患者通过停用 binimetinib 恢复基线。此外，3 名患者的左心室射血分数 (LVEF) 降低;这些患者中的 2 名患者 3 级效应和 1 名患者在伊马替尼导入期出现充血性心力衰竭恶化，LVEF 下降。后一位患者由于对伊马替尼不耐受，在接受 2 剂联合用药后终止了试验。3 名患者中有 2 名 LVEF 下降归因于 binimetinib;这些患者在减少药物剂量后恢复了他们的基线心脏功能，并继续进行试验。

　　在该试验中未观察到被确定为至少可能与研究治疗相关的具有临床意义的 4 级或 5 级 AE。

　　“伊马替尼和比尼美替尼或类似的组合，应在一项随机试验中进行评估，与 SOC、伊马替尼单独进行直接比较，在[患有]晚期 GIST 的[患者]的一线治疗中，仔细考虑疗效终点和毒性特征，”研究作者总结道。

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