一线依鲁替尼/利妥昔单抗在惰性 MCL 中产生有意义的反应率

　　依鲁替尼 (Imbruvica) 与利妥昔单抗 (Rituxan) 的组合在用于临床惰性套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者的一线治疗时产生了较高的完全缓解率 (CR) 和无法检测到的微小残留病 (MRD)，根据发表在《临床肿瘤学杂志》上的2 期 IMCL-2015 试验 (NCT02682641) 的数据，允许大多数反应者中断治疗。1

　　结果显示，经过 12 个周期的联合治疗后，可评估的 MCL 患者(n = 50)的总体缓解率(ORR)为 84%(95% CI，74%-94%)，其中 80% 的患者达到a CR (95% CI, 69%-91%)，符合试验的主要终点。没有临床或生物学变量，包括 MCL 国际预后指数 (MIPI)、β2-微球蛋白、分子亚型、TP53突变状态或高基因组复杂性，预测 12 个月时的 CR 实现。

　　此外，46 名可评估患者中有 87%(95% CI，77%-97%)在外周血中实现了不可检测的 MRD，43 名可评估患者中有 65%(95% CI，51%-78%)在骨骼中实现了 MRD骨髓。在 40 名通过联合治疗达到 CR 的患者中，40 名患者中 93%(95% CI，86%-100%)的患者外周血中检测不到 MRD，70% 的患者在骨髓中检测不到 MRD。 85 名患者的 95% CI，55%-85%)。

　　值得注意的是，在 2 年时，35 名可评估患者中有 24 名(69%)能够停用依鲁替尼，因为在第 24 周期后观察到持续检测不到 MRD 的反应。

　　“IMCL-2015 研究表明，在采用 MRD 驱动的方法来限制治疗范围后，伊布替尼/利妥昔单抗组合在惰性临床形式的 MCL 中的前期 Ibrutinib/利妥昔单抗组合在 CR 和不可检测的 MRD 方面具有很高的活性，”领导研究作者、西班牙巴塞罗那医院诊所的医学博士 Eva Giné 及其同事写道。“伊布替尼停药后分子和临床反应的持续时间将是确定这种个体化方法的最终作用的关键方面。一些患者，尤其是那些具有TP53突变的患者，可能不是停止治疗的好人选，即使在分子反应的情况下也是如此。”

　　虽然 MCL 是典型的侵袭性淋巴肿瘤，但一些惰性疾病患者即使不进行强化治疗也能经历较长的生存时间。2 非淋巴结白血病的主要特征是脾肿大和白血病受累，但淋巴结无明显肿大。目前对于如何定义惰性疾病患者以及如何对其进行最佳管理尚未达成共识。3无化疗方案正在一线和后期环境中进行广泛探索。由于 MRD 在评估化学免疫治疗方案的试验中已被证明具有令人鼓舞的预后价值，因此有必要探索与 MCL 靶向治疗相关的这一标志物。

　　为此，IMCL-2015 试验研究人员试图检查依鲁替尼和利妥昔单抗联合作为惰性 MCL 患者的一线治疗，并利用 MRD 驱动的策略来限制治疗持续时间。

　　在该试验中，西班牙淋巴瘤组(GELTAMO [Grupo Español de Linfomas y Trasplante Autólogo de Médula Ósea])确定并招募了 18 岁或以上根据世界卫生组织诊断确诊为 MCL 的患者，不包括胚泡变异体和/或 Ki-67 大于 30%，无症状，ECOG 体能状态为 0 或 1。

　　如果淋巴结的最大直径不超过 3 cm，则其他资格标准包括白血病非淋巴结形式，以及其他临床表现。还需要至少 3 个月的疾病稳定，没有疾病进展的迹象或立即需要。

　　研究参与者在第 1 周期的第 1、8、15 和 22 天接受 4 周剂量的静脉 (IV) 利妥昔单抗，剂量为 375 mg/m2，然后在第 3、5、7 和 9 周期的第 1 天再接受 4 剂剂量，共8剂。口服依鲁替尼以每天一次 560 mg 的固定连续剂量给药;如果在 2 次连续测定中未检测到 MRD 持续至少 6 个月，则在治疗 2 年时停用该药物。否则，依鲁替尼将继续使用直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

　　该试验的主要终点是治疗 12 个月时的 CR 率，在完成第 12 个周期后，根据意向治疗人群中的卢加诺标准。关键的次要终点包括安全性和耐受性、ORR 和可检测到的 MRD 率、无进展生存期 (PFS)、缓解持续时间 (DOR) 和总生存期 (OS)。

　　入组患者的中位年龄为 65 岁(范围，40-85)，66% 为男性，所有患者的 ECOG 体能状态均为 0 或 1。中位脾脏大小为 13 cm(范围，9-29)，而淋巴结大小的中位最长直径为 21 毫米(范围 13-43)，尽管 22% 的患者没有肿大。此外，88% 的患者有骨髓受累，94% 有 Ann Arbor III 或 IV 期疾病，90% 有外周血受累，6% 有血红蛋白低于 100 g/L，8% 有血小板计数低于 100 x 109/L，8% 的血清乳酸脱氢酶高于正常上限 (ULN)，49% 的血清 B2-微球蛋白高于正常上限。此外，38% 的患者为高危，38% 为中危，24% 为低危。

　　其他数据显示，在TP53野生型 MCL患者(n = 35)中，ORR 为 89%，CR 率为 83%。此外，8% 的疾病稳定，0% 的疾病进展。此外，那些患有TP53 突变疾病(n = 6)的患者的 ORR 为 83%，CR 率为 83%。这些患者都没有稳定的疾病，17% 的患者疾病进展。

　　在存活患者中位随访 36 个月时，PFS 率为 93%(95% CI，86%-100%)，36 个月 OS 率为 92%(95% CI，84%-100 %)。值得注意的是，只有 MIPI 和TP53突变状态显示对 PFS 和 OS 有显着影响。

　　在 3 名TP53突变患者中观察到临床进展，TP53野生型病例的中位 PFS 为 38.5 个月(95% CI，37-39)与未达到(NR) ;P= .0001)。3名TP53 突变患者死亡，其中 2 名死于疾病进展，1 名死于 SARS-CoV-2 感染，尽管该患者有可检测到的 MRD。TP53 突变的 MCL患者的中位 OS 为 38.5 个月(95% CI，37 至 39)，显着低于TP53野生型疾病患者的中位 OS(P= .0002)。

　　最常见的治疗相关不良反应 (AE) 是腹泻 (38%)、中性粒细胞减少 (36%)、疲劳 (32%)、上呼吸道感染 (24%)、恶心 (22%) 和动脉高血压 (20%) )。最常见的 3 级或 4 级 AE 是血液学毒性(22%)，包括中性粒细胞减少症(3 级，16%;4 级，6%)和血小板减少症(4 级，2%)。未观察到 4 级或更高级别的非血液学 AE，高血压、关节痛、皮肤感染、丙氨酸氨基转移酶升高和腹痛等 3 级 AE 均发生在各 2% 的患者中。

　　由于严重再生障碍性贫血、意外椎体骨折、皮疹和因治疗不耐受而撤回同意，4 名患者在持续治疗 1.6 至 5.5 个月期间提前终止治疗。此外，37 名患者达到了 24 个依鲁替尼周期。另外两名患者分别因疾病进展和胰腺癌而终止试验，其中七名患者尚未达到 24 个治疗周期。

　　研究作者总结说：“未来的随机研究保证探索靶向治疗在 MCL 患者一线治疗中的最终作用。”

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