重复分子检测对获得性耐药的 EGFR+ NSCLC 有益

　　对奥希替尼 (Tagrisso) 产生获得性耐药的EGFR突变非小细胞肺癌 (NSCLC)患者重复组织学评估和分子检测可以提供有助于指导后续治疗决策的相关信息.1

　　“重新测试能否为后续治疗决策提供信息?它是否通过了我们在住院医师中学到的规则：这是一项可能改变我们治疗的测试吗?我认为这里的答案是肯定的，”哈佛医学院医学助理教授、马萨诸塞州总医院医学助理 Piotrowski 在第19 届冬季肺癌年会®的一次演讲中说。

　　“如果你没有临床试验，[重新测试]还值得做吗?即使在那里，我认为答案是'是的'，[因此您可以]寻找可能指导您选择化疗的组织学转化，以及其中一些首选临床试验的耐药机制，”Piotrowski 补充道。“但如果您没有选择余地，您可以考虑一些标签外的选择并与您的患者讨论。”

　　FDA 批准的针对常见EGFR致敏突变(如外显子 19 缺失和 L858R 点突变)患者的一线治疗包括奥希替尼(Tagrisso)作为首选的一线治疗，其次是厄洛替尼(特罗凯)、吉非替尼(易瑞沙)、阿法替尼(Gilotrif)和达克替尼(Vizimpro)。对于具有非典型EGFR突变的患者，包括L861Q、G719X和S768I等，可以使用阿法替尼。

　　奥希替尼的一线益处首先在 3 期 FLAURA 试验 (NCT02296125) 中得到证实，该试验是2018 年 4 月 FDA 批准用于EGFR突变 NSCLC患者的基础。在这里，与吉非替尼或厄洛替尼相比，奥希替尼的中位无进展生存期 (PFS) 分别为 18.9 个月 (95% CI, 15.2-21.4) 和 10.2 个月 (95% CI, 9.6-11.1) (HR, 0.46 ;95% CI，0.37-0.57;P<.001)。2此外，奥希替尼组的中位总生存期 (OS) 为 38.6 个月(95% CI，34.5-41.8)，而厄洛替尼/吉非替尼组为 31.8 个月(95% CI，26.6-36.0)(HR，0.799;95% CI，0.641 -0.997;P= .0462)。3

　　Piotrowska 补充说，尽管奥希替尼具有统计学上的显着益处，但“众所周知，这些患者最终会在这种疗法上取得进展，问题是：我们接下来要为这些患者做什么?”

　　克服奥希替尼对 EGFR 靶向治疗的耐药性

　　Piotrowska 说，用组织和/或液体活检重新测试是对奥希替尼耐药的一个信息丰富且适当的下一步，并补充说这将有助于检测对第三代 EGFR TKI 的耐药机制。

　　Piotrowska 指出，一线奥希替尼的耐药机制包括向小细胞肺癌 (SCLC) 或鳞状或多形性 NSCLC 的组织学转化，以及通过C797S和其他继发性EGFR突变产生的靶向耐药，这些突变通常以个位数出现.脱靶耐药机制也存在，最常见的是获得性MET扩增;其他以较低频率观察到的包括ALK、RET和BRAF等中获得性致癌融合的发展。

　　对奥希替尼产生耐药性的患者中有 5% 至 10% 发生向 SCLC 的转化。具体来说，根据 Piotrowska 的说法，基线EGFR/TP53/RB1共突变的患者发生这种转变的可能性要高 43 倍。

　　目前，对于发生转化的 SCLC 的患者，首选的治疗方法是卡铂加依托泊苷，免疫治疗的作用尚不明确。

　　“我倾向于对这些患者单独进行化疗，以便最终重新引入奥希替尼，”Piotrowska 说。“造成这种情况的部分原因是我们在一些患者中看到这些可能是异源克隆;你可能仍然有一个小细胞成分，所以你也想放弃 EGFR TKI 治疗的选择。”

　　对于具有继发性EGFR突变的患者，重新检测可能会指导 EGFR 抑制剂的选择并导致正在进行的临床试验。同时，获得性MET扩增可能促使人们考虑与 MET 和 EGFR 抑制剂的新组合。对于那些具有其他后天致癌驱动因素的人，EGFR TKI 与其他 TKI 的结合也显示出潜力。

　　Piotrowska 强调说：“有许多不同的治疗方案 [可供我们使用]，但如果您对这些患者进行测试，您只能在这些选项之间进行选择。”

　　组织与液体活检辩论

　　Piotrowska 说，虽然组织活检是侵入性的并且与较长的周转时间相关，但它仍然是检测耐药机制的黄金标准。此外，由于 SCLC 转化是该患者群体中的一个问题，因此检测这种异常的能力是一个优势。

　　液体活检更容易获得更快的周转时间，但 Piotrowska 指出，它的敏感性取决于脱落到循环中的 DNA 量。通过液体活检也无法检测到组织学转化。

　　在检查使用哪种测试方式的利弊时，Piotrowska 说她更喜欢组织活检，但在特定情况下确实考虑了液体检测。

　　“如果[在液体活检中] 检测到EGFR突变，那么循环肿瘤 DNA 可能足以检测许多基因组耐药机制，但它对检测融合和扩增的敏感性较低，”Piotrowska 解释说。“对于那些组织活检不可行的患者，液体活检是 [一种可接受的] 替代方法，因为他们知道这些限制。”

　　通过利用 MET Plus EGFR 抑制靶向MET扩增

　　为了靶向MET扩增，正在研究将 MET 抑制剂与EGFR定向治疗相结合的方法。

　　例如，1b 期 TATTON 试验 (NCT02143466) 评估了奥希替尼联合 savolitinib (AZD6094) 在奥希替尼后出现MET扩增并显示疗效信号的EGFR突变 NSCLC患者。在之前接受过第三代 EGFR TKI 的一组患者(n = 69)中，联合治疗的客观缓解率(ORR)为 30.0%(95% CI，20.0%-43.0%)，中位 PFS 为 5.4个月(95% CI，4.1-8.0)。4

　　SAVANNAH 2 期试验 (NCT03778229)正在对先前使用奥希替尼治疗的EGFR阳性/MET阳性局部晚期或转移性 NSCLC 患者进行相同的组合测试，该试验正在进行中。

　　正在探索的新型 EGFR TKI

　　针对EGFRC797S 的努力也在进行中，其中第一代 EGFR TKI 的数据有限。BLU-945 和 BLU-701 都是第四代 EGFR 抑制剂，具有针对该标志物的临床前活性，并分别在 1/2 期 SYMPHONY (NCT04862780) 和 1/2 期 HARMONY (NCT05153408) 试验中进行研究。

　　组合方法也可以有效地靶向RET、ALK和其他中的获得性融合。具体而言，在一名获得性RET融合的EGFR突变晚期 NSCLC患者中，奥希替尼联合 pralsetinib (Gavreto) 导致确认的肿瘤缩小率为 78%。5同样，在正在进行的研究中，奥希替尼加克唑替尼 (Xalkori) 以及奥希替尼加艾乐替尼 (Alecensa) 正在靶向获得性ALK融合。6

　　其他感兴趣的组合包括 amivantamab，一种靶向 EGFR/MET 的双特异性抗体加上 lazertinib，一种第三代 EGFR TKI，用于 TKI 耐药的EGFR阳性 NSCLC 患者。在 45 名奥希替尼复发、未接受化疗、EGFR突变的 NSCLC 患者中进行的联合治疗 (NCT02609776) 的 1 期试验中，研究者评估的中位 ORR 为 36% (95% CI, 22%-51%)随访 11.0 个月(范围，1.0-15.0)。7中位缓解持续时间 (DOR) 为 9.6 个月(95% CI，5.3–未达到);6 个月或更长时间的 DOR 为 69%。联合用药的临床获益率为 64%(95% CI，49%-78%)，中位 PFS 为 4.9 个月(95% CI，3.7-9.5)。

　　在评估那些具有基于EGFR-/MET的耐药性的患者时，ORR 为 47% (n = 8/17);未发现耐药的患者的 ORR 为 29%(n = 8/28)。

　　研究性抗体-药物偶联物 patritumab deruxtecan (U3-1402) 已在多种耐药机制中表现出活性。8在一项 1 期试验 (NCT03260491) 中，一组 57 名具有不同EGFR突变且先前接受铂类化疗和 EGFR TKI 的 NSCLC 患者的 ORR 为 39% (95% CI, 26%-52%) .

　　最后，ORCHARD (NCT03944772) 是一项以生物标志物为导向的平台试验，对奥希替尼耐药的患者进行活检，并根据已确定或缺乏耐药机制将他们分配到不同的治疗方案。Piotrowska 总结说，这项研究将有助于了解使用奥希替尼后的后续治疗。

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