ADC 展示了令人印象深刻的活性，二线组合寻求提高靶向 HER2+ NSCLC 的标准

　　像 fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu) 这样的抗体-药物偶联物 (ADC) 似乎在患有非小细胞肺癌 (NSCLC) 和HER2表达的患者中具有最大的活性，他补充说， TKI/ADC 组合正在寻求在二线设置中为该患者子集进一步推进针头。

　　“HER2是一个新兴的靶点，最有希望的反应出现在 ADC 上，”医学教授、血液肿瘤学培训项目主任、加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心肺癌部门负责人 Bazhenova 在在由 Physicians' Education Resource®, LLC 主办的第 19 届冬季肺癌年会®期间发表的演讲。1“曲妥珠单抗 deruxtecan 的反应率为 55%，但您需要监测间质性肺病 [ILD]。对于[其中]铂双联[失败]的患者，应在二线考虑有针对性的选择。”

　　在她的演讲中，Bazhenova 强调了针对HER2改变的 NSCLC 所做的努力，在该人群中使用曲妥珠单抗 deruxtecan 观察到的成功，以及正在研究的新型联合治疗方案。

　　在 NSCLC 中靶向HER2：过去的努力和启示

　　Bazhenova 指出， HER2可以通过多种方式改变。大约 59% 的 NSCLC 患者发生HER2过表达，在 2% 至 6% 的患者中检测到高表达(定义为免疫组织化学 [IHC] 3+)。通过 FISH 确定HER2扩增已知发生在 2% 至 6% 的该疾病患者中，并且HER2可在 1% 至 5% 的患者中发生突变。

　　Bazhenova 补充说，肺癌中最常见的HER2突变位于酪氨酸激酶结构域，它们是外显子 20 插入突变。S310F和V659E等不太常见的突变分别发生在弗林蛋白酶样和跨膜结构域中。“与乳腺癌和胃癌相反，过度表达并不总是与扩增同时发生，”Bazhenova 说。

　　已经在患有HER2改变的疾病的患者中评估了几种 TKI，但成功率有限。数据显示，在患有HER2突变疾病的患者中，使用达克替尼 (Vizimpro) 实现的总体缓解率 (ORR) 为 12%;2neratinib (Nerlynx) 在该人群中引发了 0% 至 4% 的 ORR，3,4阿法替尼 (Gilotrif)已诱导了 0% 至 14% 的 ORR，5,6和 ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla; T- DM1) 产生了从 44% 到 51% 的 ORR。7,8

　　在HER2扩增性疾病患者中，达克替尼、曲妥珠单抗(赫赛汀)加帕妥珠单抗(Perjeta)和 T-DM1 产生的 ORR 分别为 0%、24% 和 43%。2,9-10

　　进入，新来的街区：曲妥珠单抗 Deruxtecan

　　曲妥珠单抗 deruxtecan 是一种 ADC，具有以下 3 个成分： 与曲妥珠单抗具有相同氨基酸序列的人源化抗 HER2 IgG1 单克隆抗体;拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷，exatecan 衍生物;和基于四肽的可切割接头。

　　“ADC 的设计合理，具有药物特有的一些关键属性，包括高药物与抗体比、具有短系统半衰期的有效载荷和稳定的连接有效载荷，这可能使药物比市场上其他 HER2 靶向 ADC 更有效，”Bazhenova 解释说。

　　来自3 期 DESTINY-Lung01 试验(NCT03505710) 的数据显示，在每 3 周接受 6.4 mg/kg 曲妥珠单抗 deruxtecan 治疗的 91 名可评估的转移性HER2突变 NSCLC 患者中，这些患者的 ORR 为中位随访 13.1 个月(范围 0.7-29.1)时为 55%(95% CI，44%-65%)。11

　　“值得注意的是，响应速度很快，平均响应时间为 1.5 个月，”Bazhenova 指出。中位缓解持续时间 (DOR) 为 9.3 个月 (95% CI, 5.7-14.7)，中位无进展生存期 (PFS) 为 8.2 个月 (95% CI, 6.0-11.9)，中位总生存期 (OS) ) 为 17.8 个月 (95% CI, 13.8-22.1)。

　　“无论突变存在于何处……以及之前是否接触过 EGFR TKI，都会发生反应，”Bazhenova 补充说。

　　在安全性方面，51% 的患者观察到 1 至 2 级药物相关不良反应 (AE);41% 的患者经历了 3 级事件，4% 的患者经历了 4 级事件，1% 的患者经历了 5 级事件。最常见的 3 级或更高级别的药物相关毒性包括恶心(3 级，9%)、疲劳(3 级，7%)、呕吐(3 级，3%)、中性粒细胞减少(3 级，15%;4 级， 3%)、贫血(3 级，10%)、腹泻(3 级，2%;4 级，1%)和白细胞减少症(3 级，4%)。

　　“治疗乳腺癌的人可能更了解这种化合物的毒性，因为这种药物已被批准用于治疗乳腺癌和胃癌;这对我们胸科肿瘤学家来说是新的，”Bazhenova 说。“因为它是一种 ADC，所以我对 [这类] 药物的毒性是我所期望的。[它伴随着]恶心和疲劳，以及脱发和呕吐。需要注意的一件重要事情是，它也可能导致肺炎。”

　　26.4% 的患者经历了任何级别的药物相关 ILD/肺炎。12尽管这些影响大部分是低级别的，但 4.4% 的患者经历了 3 级事件，2.2% 的患者经历了致命的 5 级事件。

　　在患有药物相关性 ILD/肺炎的 24 名患者中，21 名接受了至少 1 剂糖皮质激素。在介绍2021 年 ESMO 大会期间提供的数据时，54% 的研究者报告的病例已经完全解决。

　　“[重要的是要注意]并非所有HER2改变都是平等的，”Bazhenova 补充说。“在由 IHC 2+ 或 3+ 定义的HER2过表达肺癌中，曲妥珠单抗 deruxtecan 产生了约 24% 的 ORR。提醒你一下，在HER2突变疾病患者中[使用该药物实现的] ORR为 55%。”

　　正在研究的二线治疗方法

　　正在探索其他药物和新组合，以进一步改善肺癌和HER2突变患者的预后。例如，ZENITH20 2 期试验 (NCT03318939) 队列 2 的数据显示，单药 poziotinib 在先前治疗的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中的 ORR 为 27.8% (95% CI，18.9%-38.2%)HER2外显子 20 插入突变。13此外，该药物的中位 DOR 为 5.1 个月(95% CI，4.2-5.5)，中位 PFS 为 5.5 个月(95% CI，3.9-5.8)。这些数据支持了2021 年 12 月提交的新药申请，寻求批准 poziotinib 作为该人群的潜在治疗选择。14

　　来自一项 2 期试验 (NCT02834936) 的数据显示，在 60 名 IIIB 或 IV 期HER2突变肺腺癌患者中，之前接受过铂类化疗并接受了每日剂量 400 mg 的吡咯替尼单药治疗 21 天周期， ORR 为 31.3%(95% CI，18.7%-46.3%)，中位 DOR 为 6.9 个月(95% CI，5.5-9.6)，中位 PFS 为 6.9 个月(95% CI，5.5-8.3)，和中位 OS 为 14.4 个月(95% CI，12.3-21.3)。15

　　当 pyrotinib 与阿帕替尼 (Rivoceranib) 联合用于 14名接受过化疗或其他 TKI 预处理的转移性HER2突变肺腺癌患者时，该方案的 ORR 为 35.7%，中位 DOR 为 5.3 个月(95% CI，3.6 -7.0)，中位 PFS 为 8.0 个月(95% CI，5.8-10.2)，中位 OS 为 12.9 个月(95% CI，3.8-22.0)。16

　　在 2 期 PUMA-NER-4201 (NCT01827267) 和 SUMMIT (PUMA-NER-5201; NCT01953926) 试验中，当来那替尼作为单一疗法并以每日一次 240 mg 的剂量给药时，它产生的 ORR 为 0% (分别在 17 名和 26 名HER2突变 NSCLC患者中的 95% CI，0.0%-19.5%)和 4%(95% CI，<1%-20%)。然而，当该药物与曲妥珠单抗 (n = 52) 或西罗莫司 (Torisel; n = 43) 配对时，17的 ORR 分别为 8% (95% CI, 2%-19%) 和 14% (95% CI, 5 %-28%)，分别。

　　此外，据 Bazhenova 称，一项 1/2 期试验 (NCT02716116) 的数据显示，该药物可产生高达 20% 的 ORR，该试验在 5 名患者中检查了 mobocertinib (Exkivity)。18最后，在 45 名HER2突变的晚期 NSCLC 患者中，在 1 个或多个铂类药物治疗后病情进展的患者中，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他赛三联方案的 ORR 为 28.9%(95% CI，17.8%-40.0%)为基础的化疗。19

　　“所有这些 TKI 的挑战在于腹泻的风险非常高，”Bazhenova 总结道。

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