复发/难治性 MCL 的治疗策略是一项独特的挑战

　　尽管在开发套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者的治疗方案方面取得了突破，但治疗途径的可变性在确定疾病进展后的适当护理过程方面构成了独特的障碍。

　　在大多数患者中，MCL 需要积极的诱导治疗，如含阿糖胞苷的化疗方案，如超分割 CVAD(环磷酰胺、硫酸长春新碱、盐酸多柔比星和地塞米松加甲氨蝶呤和阿糖胞苷)以及进行同种异体干细胞移植 (ASCT) 的患者。1,2

　　然而，研究结果已经确定，对于高危、中危和低危疾病的患者，同样有效但毒性较小的方案可能是可行的。“如果你去看 5 位不同的 [有患者的] MCL 肿瘤学家，你可能会得到 5 种不同的疾病前期治疗建议，我认为一切都是正确的，”医学博士、 MMSc 的 Caron Jacobson 说，在一次最近的OncLive PeerExchange®。

　　基于风险因素为患者量身定制的各种治疗策略已证明成功;然而，正如主持人Bijal Shah 医学博士和 MS指出的那样，“其中一个挑战是 MCL 仍然是一种隐匿性疾病。它回来了。”

　　作为讨论的一部分，Shah 加入了一个血液学专家小组，以审查当前针对复发或难治性 MCL 患者群体的治疗指南，以及 BTK 抑制剂等药物如何为复发/难治性环境增加选择。

　　BTK 抑制剂在二线争夺一席之地

　　关于标准治疗后复发的 MCL 患者的最佳测序策略的数据有限。国家综合癌症网络 (NCCN) B 细胞淋巴瘤指南的作者得出结论，在 ASCT 后开始二线治疗后 12 个月内出现疾病进展的患者与预后不良有关，因此需要选择这个患者群体。3

　　BTK 抑制剂为寻找方法破解密码的研究人员提供了一些希望，以便为复发或难治性疾病患者获得深度、持久的反应。BTK 是 B 细胞抗原受体信号通路的关键参与者。4“BTK 是这种疾病的关键环节，”医学博士 Michael Wang说。“如果我们使用抑制剂来切断这种联系并抑制途径，那么生长信号就会被阻断，淋巴瘤细胞就会死亡。这是一个有趣的目标。”

　　医学博士 Ian W. Flinn表示同意，并指出 BTK 抑制剂已成为该患者群体非常常见的二线治疗。“我们在二线批准了 3 种 BTK 抑制剂;伊布替尼 [Imbruvica]、阿卡替尼 [Calquence] 和泽布替尼[Brukinsa]，以及关键的 2 期试验结果显示，这些药物中的每一种都具有高反应率、持久缓解和非常可控的安全性，”Flinn 说。

　　根据 PCYC-1104-CA 2 期试验 (NCT01236391) 的结果，依鲁替尼是第一个获批用于治疗复发或难治性 MCL 患者的 BTK 抑制剂。5111 名患者的总体反应率为 65.8%(95% CI，56.2%-74.5%)，中位反应持续时间(DOR)为 17.5 个月(95% CI，15.8-不可估量[NE])。

　　在对 370 名患者的汇总分析的扩展随访中，研究人员确定，接受依鲁替尼作为二线治疗选择的患者比在三线或更晚接受该药物的患者表现更好。具体而言，整个人群的总体反应率为 69.7% 和 77.8%(n = 99)，接受过 1 线治疗的患者和 66.8%(n = 271)接受超过 1 线治疗的患者。6

　　阿卡替尼根据 2 期 ACE-LY-004 试验 (NCT02213926) 的结果获得加速批准。在 124 名每天两次接受 100 mg 剂量的患者中，总反应率为 81%(95% CI，73%-87%)，完全反应(CR)率为 40%(95% CI， 31%-49%)。7中位 DOR 为 NE(范围，1-20)。

　　在试验数据的最终报告中，中位随访时间为 38.1 个月，中位总生存期 (OS) 为 59.2 个月(95% CI，36.5-NE)。在接受过 2 次或以上治疗的患者中，中位 OS 为 55.9 个月(95% CI，27.7-NE)，而接受过 1 次治疗的患者尚未达到(95% CI，36.3-NE)。阿卡替尼保持了 81% 的高总体缓解率(95% CI，74%-88%)，CR 率为 48%。8

　　最后，根据 BGB-3111-206 2 期试验 (NCT03206970) 和 1/2 BGB-3111-AU-003 试验 (NCT02343120) 的结果，第三个获批药物 泽布替尼获得 FDA 加速批准。9在 86 名和 32 名患者中，该药物的总体反应率分别为 84%(95% CI，74%-91%)和 84%(95% CI，67%-95%)。在 BGB-3111-206 中，CR 率为 59%;由于 BGB-3111-AU-003 中的反应评估不需要扫描，因此 CR 率较低，为 22%。DOR 分别为 19.5 个月(95% CI，16.6-NE)和 18.5 个月(95% CI，12.6-NE)。

　　在区分 BTK 抑制剂方面，医学博士 Brian Hill指出，其他血液系统恶性肿瘤的头对头试验为研究人员提供了一些背景信息。“我们通过 [慢性淋巴细胞白血病] CLL 和 Waldenström [巨球蛋白血症;WM] 是结果表明阿卡替尼和泽布替尼均具有非劣效性，并且安全性得到改善 [vs 伊布替尼]，”他说。这些试验特别包括 3 期 ASPEN 试验 (NCT03053440)，其中研究人员比较了泽布替尼与伊布替尼作为 WM 患者的治疗方法，以及 3 期 ACE-CL-006 试验 (NCT02477696) 评估阿卡替尼与伊布替尼作为 CLL 患者的治疗方法.10,11

　　“我们仍有接受依鲁替尼治疗的患者，但我们发现使用新型药物的心房颤动发生率较低，可能降低出血风险，这是共价 BTK 抑制剂的已知毒性，”Hill 说，并补充说大多数淋巴瘤专家已经转向阿卡替尼和泽布替尼。

　　王在讨论中加入了另一种 BTK 抑制剂：pirtobrutinib (LOXO-305)。高度选择性、非共价的 BTK 抑制剂已证明对先前接受过 BTK 抑制剂治疗的 MCL 患者有效。“而不是与 BTK 共价结合而不放手;[pirtobrutinib] 使用非共价结合，”Wang 解释说。“它绑定然后放手，这是一个动态的过程。这种方法是一种全新的抑制蛋白质的方法，非常有趣。”

　　1/2 期 BRUIN 试验 (NCT03740529) 评估了 pirtobrutinib 在 134 名 MCL 患者中的疗效，这些患者之前至少接受过 2 线治疗;120 人 (90%) 之前接受过 BTK 抑制剂治疗。总共有 110 名接受过 BTK 治疗的患者和 11 名未接受 BTK 抑制剂治疗的患者进行评估。总体反应率分别为 51%(95% CI，41%-61%)和 82%(95% CI，48%-98%)。12CR 分别为 25% 和 18%。在 8.2 个月的中位随访(范围，1.0-27.9)中，60% 的反应者有持续反应(n = 36/60)。

　　Wang 乐观地认为，该药物将很快进入市场，作为未来治疗线的可行选择。“即使患者正在接受 BTK 抑制剂，并且您认为它将来可能会停止工作，但下一次 [我们确定治疗] 我们可以使用这种新 [代理]。我希望这种药物能很快提供给患者。”

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