劳拉替尼在欧洲获批用于 ALK+ 晚期 NSCLC

　　欧盟委员会已授予劳拉替尼(Lorviqua)上市许可，可作为单一药物用于治疗既往未接受过 ALK 抑制剂的ALK阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者。1

　　监管决定得到了 3 期 CROWN 试验 (NCT03052608) 数据的支持，与克唑替尼 (Xalkori) 相比，该药物使疾病进展或死亡的风险降低了 72%;劳拉替尼组 78% (95% CI, 70%-84%) 的患者在 12 个月时没有疾病进展而存活，而克唑替尼组的患者为 39% (95% CI, 30%-48%)(风险比) [HR]，0.28;95% CI，0.19-0.41;P< .001)。此外，劳拉替尼的客观缓解率 (ORR) 为 76%(95% CI，68%-83%)，而克唑替尼为 58%(95% CI，49%-66%)。2

　　值得注意的是，在接受劳拉替尼治疗的 30 名基线时可测量的中枢神经系统 (CNS) 脑转移患者中，82% (95% CI, 57%-96%) 达到颅内缓解，而 23% (95% CI, 5%-54%) ) 服用克唑替尼的人;研究组 71% 的患者颅内完全缓解，而对照组为 8%。

　　辉瑞肿瘤事业部全球总裁兼总经理安迪施梅尔茨在一份新闻稿中表示：“十多年来，辉瑞一直在不懈地努力，以帮助改变晚期、生物标志物驱动的肺癌患者的生活轨迹。”“欧盟委员会批准 [lorlatinib] 作为一线疗法是一个重要的里程碑，我们希望这将有助于为欧洲受这种致命疾病影响的人们带来必要和有意义的改变。”

　　全球、随机、3 期 CROWN 试验招募了组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性 NSCLC 且ALK阳性的患者，以及至少 1 个以前未受过照射的颅外可测量靶病变，ECOG 体能状态为 0 至 2，以及可接受的骨髓、胰腺、肾和肝功能。

　　值得注意的是，无症状治疗或未经治疗的 CNS 转移是允许的。不允许患者先前接受过针对转移性疾病的全身治疗。

　　共有 296 名参与者以 1:1 的比例随机接受每天 100 mg 的口服劳拉替尼(n = 149)或每天两次 250 mg 的口服克唑替尼(n = 147)。治疗持续到疾病进展、死亡、撤回同意或无法忍受的毒性。

　　分层因素包括是否存在脑转移(是与否)和种族(亚洲与非亚洲)。手臂之间的交叉是不允许的。

　　该试验的主要终点是根据盲法独立中心审查 (BICR) 的无进展生存期 (PFS)，关键的次要终点是研究者评估的 PFS、总生存期 (OS)、ORR、客观颅内反应和安全性。

　　接受劳拉替尼治疗的患者中位年龄分别为 61 岁(51-69 岁)和 56 岁(45-66 岁);分别有 56% 和 62% 的患者是女性，分别有 48% 和 49% 的患者是白人。此外，53% 的患者 ECOG 体能状态为 1，而对照组为 55%。手臂上的大多数患者从不吸烟，患有 IV 期疾病，并且患有腺癌。

　　劳拉替尼组中有 8% 的人以前接受过抗癌治疗，而克唑替尼组中有 6% 的人接受过抗癌治疗;分别有 6% 和 7% 的人以前接受过脑放疗，而 26% 和 27% 的人在基线时有脑转移。

　　发表在《新英格兰医学杂志》上的其他数据显示，劳拉替尼与克唑替尼相比，研究者评估的 PFS 也显着延长，分别为 80%(95% CI，73%-86%)和 35%(95% CI，27%) -43%) 的患者在 12 个月时没有疾病进展(HR，0.21;95% CI，0.14-0.31)。

　　接受劳拉替尼治疗的患者中有 70% 对治疗的反应持续至少 12 个月，而接受克唑替尼治疗的患者为 27%。在研究者评估中观察到类似的反应。

　　在基线时有可测量或不可测量 CNS 转移的 78 名患者中，接受劳拉替尼且每 BICR 确认客观颅内反应的患者百分比显着高于克唑替尼，为 66%(95% CI，49%-80%)和 20% (95% CI, 9%-36%), 分别;分别有 61% 和 15% 的患者实现了完全颅内反应。

　　在意向治疗人群中，与克唑替尼相比，劳拉替尼显着延长了 CNS 进展时间。96% (95% CI, 91%-98%) 接受劳拉替尼的患者在 12 个月时存活且没有 CNS 进展，而克唑替尼组的这一比例为 60% (95% CI, 49%-69%) (HR, 0.07; 95 % CI，0.03-0.17)。在 1 年时，作为第一个事件的 CNS 进展的累积发生率在研究组为 3%，在对照组为 33%(HR，0.06;95% CI，0.02-0.18)。

　　在数据截止时，即 2020 年 3 月 20 日，OS 数据仍在不断变化。死亡的 HR 为 0.72(95% CI，0.41-1.25)，并且未发现 OS 的组间差异有显着性。

　　将劳拉替尼观察到的毒性特征与先前研究中观察到的情况进行了比较。在 149 名接受该药物的患者中，20% 或更多的患者最常见的毒性包括水肿、体重增加、周围神经病变、认知影响、腹泻、呼吸困难和高甘油三酯血症。

　　接受劳拉替尼治疗的患者中有 34% 报告了严重的不良反应，其中最常见的是肺炎、呼吸困难、呼吸衰竭、认知影响和发热。此外，3.4% 接受劳拉替尼的患者出现致命毒性，6.7% 的患者永久停止使用该药物。

　　“在欧洲扩大对 [lorlatinib] 的批准是一个相当大的进步——特别是对于近 40% 的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者，他们在诊断时面临脑转移，” Benjamin Solomon 教授，MBBS 博士， Peter MacCallum 癌症中心的医学肿瘤科在新闻稿中补充道。“很高兴看到 CROWN 试验产生的重要数据继续支持在全球范围内扩大使用，并为欧洲的医生从患者的治疗之旅开始提供高效的选择。”

　　2018 年 11 月，FDA 加速批准劳拉替尼(Lorbrena)用于治疗1 种或多种 ALK TKI 进展的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。32 期 B7461001 试验 (NCT01970865) 的结果支持该决定，该结果显示该药物在 215 名患者中诱导了 48% (95% CI, 42%-55%) 的 ORR。

　　2021 年 3 月，根据 CROWN 的研究结果，FDA 批准了劳拉替尼的补充新药申请，以扩大适应症，包括ALK阳性 NSCLC患者的一线治疗。

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