来那替尼在 SABCS 2021 治疗 HER2 突变转移性乳腺癌中脱颖而出

　　尽管 2021 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会 (SABCS) 的结果更多地是对实践的肯定，而不是对实践的改变，但来自 2 期 SUMMIT 试验 (NCT01953926) 的有趣信号表明，传统的 HER2 靶向药物可能对HER2突变患者有用，可能医学博士 Sara A. Hurvitz 解释说，将它们的效用扩大到激素受体 (HR) 阳性和三阴性乳腺癌 (TNBC)。

　　在这项研究中，在之前接受过 CDK4/6 抑制剂 (n = 33)、来那替尼 (Nerlynx) 加氟维司群 (Faslodex) 和曲妥珠单抗 (赫赛汀)的 HR 阳性、HER2突变的转移性乳腺癌患者中产生了客观反应率(ORR)为 42.4%，包括 1 个完全缓解(CR;3.0%)和 13 个部分缓解(PR;39.4%)。1临床受益率为51.5%。中位缓解持续时间 (DOR) 为 14.4 个月 (95% CI, 6.4–不可评估 [NE])，中位无进展生存期 (PFS) 为 7.0 个月 (95% CI, 4.2-12.7)。中位治疗时间为 6.5 个月(95% CI，0.7-22.1)。

　　在 TNBC 队列(n = 18)中，来那替尼加曲妥珠单抗的 ORR 为 33.3%，包括 1 例 CR(5.6%)和 5 例 PR(27.8%);最佳 ORR 为 38.9%。中位 DOR 为 NE，中位 PFS 为 6.2 个月(95% CI，2.1-8.2)。中位治疗时间为 4.4 个月(95% CI，0.3-15.4)。

　　加州大学洛杉矶分校 (UCLA) 大卫格芬医学院副教授赫维茨说：“这是令人兴奋的一年，但很明显，未来一两年会有更多数据出现。” .

　　在接受OncLive®采访时，Hurvitz，也是医学肿瘤学家、Jonsson 综合癌症中心临床研究组医学主任、圣莫尼卡-加州大学洛杉矶分校门诊肿瘤学实践联合主任、加州大学洛杉矶分校乳腺癌临床试验项目主任，提供了关于关键的观点在 2021 年 SABCS 期间提出的 HER2 阳性转移性乳腺癌研究。

       对来那替尼加曲妥珠单抗和氟维司群治疗 HER2 突变乳腺癌的 2 期 SUMMIT 试验结果有何看法？

　　SUMMIT 研究探索来那替尼作为治疗HER2突变肿瘤患者的活性，这非常有趣和令人兴奋。我有幸推荐一些患者参加该临床试验，并且我亲眼目睹了这种来那替尼与氟维司群和曲妥珠单抗的组合即使在经过大量预处理的患者中也可以发挥作用。我真的很期待看到一个更大的试验来探索在这种HER2突变的环境中使用来那替尼。一些患者会有HER2突变，通常在没有HER2扩增的情况下，因此它提供了另一种可能对 HR 阳性HER2患者有益的疗法突变疾病或三阴性HER2突变疾病。

       DESTINY-Breast03 试验 (NCT03529110) 的结果表明，fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu; T-DXd) 在 HER2 阳性转移性乳腺癌和脑转移患者中具有强大而持久的抗肿瘤活性。这种药物靶向 HER2 治疗乳腺癌的下一步是什么？

　　DESTINY-Breast03 试验的结果正在改变实践，表明与 TDM-1 [ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla)] 相比，T-DXd 与延长中位无进展生存期 [PFS] 相关。一夜之间，这些结果改变了我们在转移性环境中使用曲妥珠单抗和紫杉烷治疗患者的方式，将其置于二线位置，以及已经处于该环境中的患者的三线和后线位置.

　　与 TDM-1 相比，似乎没有一个亚组没有从 T-DXd 中受益。我们看到一些有趣的数据表明脑转移患者有一些益处，尽管这需要在一项旨在评估活动性脑转移患者的活动的研究中进行前瞻性探索。

　　几项研究正在进行并计划进一步探讨 T-DXd 在治疗和转移环境中的益处。研究将在一线环境中观察 T-DXd，与标准紫杉烷/曲妥珠单抗/帕妥珠单抗 [Perjeta] 方案进行头对头，以及在后线环境中和脑转移患者中。T-DXd 也将在 HER2 低表达的非扩增性乳腺癌患者中进行研究。未来几年将会有很多结果出现，并且可能会改变实践。这是一个非常激动人心的时刻。

       来自 NALA 试验 (NCT01808573) 的脑转移数据是否影响了您对转移环境中治疗顺序的看法？

　　NALA 研究确实证实，在转移性 HER2 阳性乳腺癌患者中，来那替尼加卡培他滨在三线及以上治疗中优于拉帕替尼 [Tykerb] 加卡培他滨。它确实表明，与以拉帕替尼为基础的治疗相比，来那替尼的平均 PFS 更好，尽管仅好约 2 个月，并且没有显着的总生存期 [OS] 益处。

　　该试验不允许有活动性脑转移的患者参加。患者必须有稳定的或先前治疗过的脑转移瘤。尽管在那次试验中来那替尼似乎对脑转移患者或有脑转移病史的患者有更好的结果，但我不认为它改变了我们目前治疗脑转移患者的方式。目前，基于大型随机 HER2CLIMB 试验 [NCT02614794]，1 级证据支持在活动性脑转移患者中使用 tucatinib [Tukysa]。

        鉴于 3 期 PHOEBE 试验 (NCT03080805) 的结果，吡咯替尼和卡培他滨的组合能否在转移性 HER2 阳性乳腺癌中发挥作用？

　　Pyrotinib 是另一种酪氨酸激酶抑制剂，已在包括 3 期临床试验在内的多项临床试验中进行了评估。这些研究主要在亚洲而非美国或欧洲进行。有趣的是，与拉帕替尼相比，在卡培他滨中添加吡咯替尼似乎不仅与改善的 PFS 相关，而且与 OS 相关。

　　Pyrotinib 似乎确实非常有效，这可以解释其提高疗效的原因。然而，它也增加了毒性。除了 HER2 之外，pyrotinib 还相当有效地抑制 EGFR 的事实解释了所见的 GI [胃肠道] 毒性，所以如果要在美国进行探索和使用，那么这是必须克服的问题，我们有这么多可用于靶向 HER2 阳性乳腺癌的药物。

　　这些非常有效的泛 HER 抑制剂的治疗指数并不像我们在其他 HER2 靶向疗法中看到的那样理想，所以我现在会把它放在优先级列表的较低位置，但我有兴趣看到更多数据出来关于这种药物。

       等待对双特异性抗体 zanidatamab 的进一步积极研究，如果有的话，您如何看待影响 margetuximab-cmkb (Margenza) 使用的药物？

　　Margetuximab 是一种有趣的药物，其靶向 HER2 与曲妥珠单抗非常相似，但抗体的尾部，即 Fc 部分，旨在更好地与我们体内的免疫系统效应细胞结合，从而改善 ADCC [抗体依赖性细胞-介导的细胞毒性]，由抗体治疗刺激。事实上，与曲妥珠单抗相比，3 期试验显示，与曲妥珠单抗相比，二线和三线 HER2 阳性转移性乳腺癌的 PFS 提高了约 5 周或可能 6 周，而 OS 没有显着改善。

　　双特异性药物 zanidatamab 非常有趣，并且正在早期试验中进行评估。我们还没有看到这种药物的 3 期证据，但它的设计不仅是为了改善具有特定 Fc-γ 受体基因型的患者的预后，而且无论 Fc-γ 受体基因型如何都可以改善 ADCC。该分子与margetuximab略有不同。我很想看看这种分子的功效与基于曲妥珠单抗的疗法相比如何。还有正在进行的研究将这种分子与基于免疫的疗法相结合。看到数据出来会很有趣。我希望这种药物能很好地耐受并提高疗效。

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多来那替尼详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08