Nivolumab/Ipilimumab 和达拉非尼/曲美替尼可改善 BRAF V600 突变晚期黑色素瘤的 OS

　　根据该阶段的数据，检查点抑制剂 ipilimumab (Yervoy) 加 nivolumab (Opdivo) 的一线给药，然后是靶向药物达拉非尼加曲美替尼改善了BRAFV600 突变黑色素瘤患者的总生存期 (OS)3 DREAMseq 试验 (NCT02224781) 在 ASCO 虚拟全体会议系列中展示。

　　在 27.7 个月的中位随访中，接受 ipilimumab 和 nivolumab 联合治疗的患者首次经历 2 年 OS 率为 72%(95% CI，62%-79%)和 52%(95% CI，42 %-60%) 在先给予达拉非尼/曲美替尼的患者中;这转化为 20% 的差异 (P= .0095)。

　　“尽管有 59% 的信息，但尚未达到协议指定的终点。数据安全监测委员会认为 OS 存在临床上有意义的差异，并建议该研究停止招募，”首席研究员 Michael B. Atkins 医学博士在数据介绍中表示。“一线达拉非尼和曲美替尼的患者可以选择切换到……伊匹单抗和纳武单抗，而无需疾病进展。”

　　DREAMseq 招募了BRAFV600 突变晚期黑色素瘤的初治患者，这些患者按 ECOG 体能状态(0 或 1)和乳酸脱氢酶(LDH)水平进行分层。截至 2021 年 7 月 16 日数据截止，共有 265 名患者随后以 1:1 的比例随机分配到 A 组(n = 133)或 B 组(n = 132)。

　　A 组患者接受了 3 mg/kg 易普利姆玛和 1 mg/kg 纳武单抗的诱导治疗，共 4 剂，随后每 2 周接受 240 mg/kg 纳武单抗维持治疗，最长 72 周。在疾病进展时，患者进展到 C 组，在那里他们接受每天两次 150 毫克的达拉非尼和每天 2 毫克的曲美替尼的连续治疗。

　　B 组的患者首先接受了达拉非尼加曲美替尼的持续治疗，并在疾病进展时转移到 D 组，在那里他们接受了 ipilimumab 加 nivolumab，然后是 nivolumab 维持治疗。值得注意的是，在 2019 年，研究人员可以选择使用交替诱导给药，​​即 3 mg/kg 的 nivolumab 和 1 mg/kg 的 ipilimumab，用于 A 组和 D 组的 4 剂。

　　该试验的主要目标是 2 年的标志性 OS，关键的次要终点包括总缓解率 (ORR)、无进展生存期 (PFS) 和纳武单抗/易普利姆玛组合的安全性、交叉的可行性以及纳武利尤单抗/易普利姆玛之后达拉非尼/曲美替尼的活性对比反向序列。

　　在总患者人群中，中位年龄为 61 岁(范围为 25-85 岁)。此外，纳武利尤单抗/伊匹单抗组中 61% 为男性，而达拉非尼/曲美替尼组为 65%;分别有 68% 和 67% 的患者 ECOG 体能状态为 0，分别有 7% 和 13% 的患者患有 III 期不可切除的疾病。

　　在中位随访 27.7 个月时，A 组 27 名患者 (20.3%) 转入 C 组，而 B 组 46 名患者 (34.8%) 转入 D 组。 ) 达拉非尼/曲美替尼(B 组)的 ORR 为 46% 和 43%。对于交叉使用达拉非尼/曲美替尼的患者，ORR 为 48%;在过渡到 nivolumab/ipilimumab 的患者中，ORR 为 30% (P< .001)。

　　此外，纳武利尤单抗/易普利姆玛的中位 PFS 为 11.8 个月(95% CI，5.9-33.5)，而达拉非尼/曲美替尼的中位 PFS 为 8.5 个月(95% CI，6.5-11.3)。与靶向治疗组相比，免疫治疗组在 2 年时间点显示出显着的益处 (P= .054)。在 nivolumab/ipilimumab 组中，1 年 PFS 率为 49%;达拉非尼/曲美替尼组的这一比率为 36%。此外，2 年 PFS 率分别为 42% 和 19%。

　　A 组 60% 的患者和 B 组 52% 的患者发生总体 3 级或更高级别的影响。A 组 2 名患者和 C 组 1 名患者发生 5 级治疗相关毒性。

　　尽管与作为一线治疗的达拉非尼和曲美替尼相比，ipilimumab 和 nivolumab 在 2 年 OS 中的有效性得到证实，但定义为小于 10 个月的早期死亡在 A 组中的发生率高于 B 组。

　　在首先接受 ipilimumab 加 nivolumab 的患者中，24 名患者在前 10 个月内死亡：该子集中的中位 OS 为 3 个月(范围，0.9-8.4)。在 10 个月内死亡的 24 名服用易普利姆玛/纳武利尤单抗的患者中，42% 的 ECOG 体能状态为 1 和高 LDH。此外，71% 的患者患有 M1c 期疾病。在试验的第 2 步中，这些患者均未跨入 C 组接受达拉非尼/曲美替尼。

　　“这表明除了不良的疾病生物学之外，交叉资格的研究标准可能对最佳药物暴露和疗效来说过于严格，”阿特金斯在演讲后的讨论中说。“还有一些患者出现了一些与免疫相关的不良反应，导致他们在疾病进展时无法继续使用 C 组。最重要的是，有些患者在二线治疗中没有得到[达拉非尼和曲美替尼]，至少正如我所指出的，这与研究设计有关。患者必须在最后一次治疗后等待 2 周才能跨过，他们必须解决免疫治疗的毒性，至少到 1 级。”

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