Nivolumab/卡博替尼组合改善 RCC 患者报告的疗效优于舒尼替尼

　　纳武利尤单抗/卡博替尼稳定或改善了患者症状，而接受舒尼替尼治疗的患者健康状况恶化。这些 QoL 数据遵循 2021 年发表的研究结果，该研究结果表明，与目前的护理标准舒尼替尼相比，该组合在该人群中的生存率翻了一番。2,3

　　“从历史上看，在癌症中，大多数延长生存期的新疗法都是有代价的，”西北大学 Feinberg 医学院医学社会科学系主任、医学博士 David Cella 在一份新闻稿中表示。“在这项研究中，我们发现这种组合实际上对患者来说更容易，因此它具有双重好处。”

　　开放标签、随机、国际 3 期试验招募了先前未经治疗的晚期肾细胞癌和透明细胞成分的患者。符合条件的患者必须年满 18 岁，根据 RECIST v1.1 标准具有可测量的疾病，Karnofsky 体能状态评分为 70% 或更高，以及可用的肿瘤组织。患者可以有任何国际转移性 RCC 数据库联盟 (IMDC) 风险评分。

　　那些患有活动性中枢神经系统转移、活动性自身免疫性疾病、需要在随机分组后 14 天内使用皮质类固醇或免疫抑制药物进行全身治疗、在过去 3 年内患有恶性肿瘤、肿瘤侵犯上腔静脉或选择预先确定的胃肠道和血管疾病的患者，排除。

　　共有 651 名晚期 RCC 研究参与者以 1:1 的比例随机接受纳武单抗/卡博替尼(n = 323)或舒尼替尼(n = 328)。研究组的患者每 2 周接受 240 mg 的静脉注射纳武单抗和每天 40 mg 的口服卡博替尼。对照组接受口服舒尼替尼，每日剂量为 50 毫克，服用 4 周/服用 2 周。治疗持续到疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　该试验的主要终点是通过盲法独立中央审查(BICR)在意向治疗人群中的无进展生存期(PFS)。关键的次要终点包括 ITT 人群中每个 BICR 的总生存期 (OS) 和客观缓解率 (ORR)，以及在研究中接受至少 1 剂治疗的患者的安全性。PROs 作为研究的探索性终点。

　　研究人员在基线和每 6 周直到第 115 周分析 ITT 人群中的 PROs。使用癌症治疗的 19 项功能评估-肾脏症状指数 (FKSI-19) 评估疾病症状，并使用 3 -level EQ-5D (EQ-5D-3L) 视觉模拟量表 (VAS) 和英国效用指数。使用混合模型重复测量评估从基线的变化。对第一次和确认的恶化事件进行了恶化时间分析。

　　完成 PRO 评估的患者比例被证明在治疗组中具有可比性。两组在基线时完成 FKSI-19 和 EQ-5D-3L 仪器的人都很高，为 93%。直到第 103 周，调查组的大多数时间点两种工具的完成率都保持在 75% 或更高;然后，完成率下降到65%以下。在对照组中，直到第 79 周的大多数时间点完成率达到 75% 或更高，然后注意到此后下降。

　　两个治疗组的患者在基线时的症状负担相对较低;还注意到该人群的基线健康状况略低于人群标准，但高于先前报告的患者评分。

　　来自混合模型重复测量 (MMRM) 分析的数据显示，在各组中大多数分数最初下降后，纳武单抗/卡博替尼与稳定的分数相关(FKSI-19 总分、FSKI-19 功能健康和EQ-5D-3L UK 效用指数)或随时间改善(FKSI-19 疾病相关症状版本 1、FKSI-19 疾病相关症状物理量表和 EQ-5D-3L VAS)。注意到舒尼替尼组的所有仪器评分均较基线有所下降。

　　然而，除了对照组的 EQ-5D-3L UK 效用指数值恶化外，没有发现任何组的基线变化超过预定义的临床意义阈值;这在第 55 周后的许多时间点具有临床意义。

　　对于 FKSI-19 总分、FKSI-19 疾病相关症状版本 1 和 EQ-5D-3L UK 效用指数，发现从基线到第 115 周的平均分数变化的总体差异名义上显着有利于组合与单一疗法相比。来自模式混合模型敏感性分析的数据有利于这种组合，通常与 MMRM 分析中报告的一致。

　　与单药治疗组相比，联合治疗组患者 FKSI-19 总分首次恶化的中位时间更长，分别为 6.24 个月(95% CI，4.34-8.34)和 3.48 个月(95% CI，2.86-4.21)，分别(HR，0.70;95% CI，0.56-0.86;P= .0007)。确认恶化的中位时间分别为 19.38 个月(95% CI，12.48–不可估计)和 6.97 个月(95% CI，4.50-10.09)(HR，0.63;95% CI，0.50-0.80;P= .0001 )。与舒尼替尼相比，该组合还显着降低了所有其他 FKSI-19 评分的首次和确认恶化的风险。

　　此前，2021 年 1 月，FDA 根据 CheckMate-9ER 的数据批准了 nivolumab 加 cabozantinib 用于晚期 RCC 患者的一线治疗，这表明双药治疗可使疾病进展或死亡风险降低 49%，显着在该人群中，与舒尼替尼相比，OS 得到改善，ORR 翻倍。5

　　在中位随访 18.1 个月时，纳武利尤单抗加卡博替尼组的中位 PFS 为 16.6 个月，而舒尼替尼组为 8.3 个月(HR，0.51;95% CI，0.41-0.64;P<.0001)。

　　在2020 年 ESMO 虚拟大会期间提供的CheckMate-9ER 数据显示，对跨年龄、性别、PD-L1 表达、骨转移、IMDC 风险组和地理区域的多个亚组进行评估的双联体诱导活动。3

　　两个治疗组的中位 OS 尚未达到，这意味着研究双联疗法的死亡风险降低了 40%(HR，0.60;95% CI，0.40-0.89;P= .0010)。研究组和对照组的 ORR 分别为 55.7% 和 27.1% (P< .0001)。

　　双联体还表现出良好的安全性。任何级别和高级别的治疗相关不良反应(TRAE)在两组之间具有可比性。由于 AE，接受双药治疗的参与者中有超过一半需要减少卡博替尼的剂量。

　　此外，接受卡博替尼/纳武利尤单抗治疗的患者中有 15.3% 报告了导致治疗中断的 TRAE，而接受舒尼替尼治疗的患者中这一比例为 8.8%。具体而言，3.1% 的患者因毒性停用了纳武单抗和卡博替尼，5.6% 的患者仅停用了纳武单抗，6.6% 的患者仅停用了卡博替尼。

　　严重不良事件的发生率在两组之间也相似，尽管发现接受联合治疗的人更常经历肝毒性。由于免疫相关毒性，19% 的调查组参与者需要皮质类固醇;这些患者中有 4% 需要接受皮质类固醇至少 30 天。

　　“免疫疗法正在彻底改变晚期肾癌的治疗，”西北大学 Robert H. Lurie 综合癌症中心癌症预防和控制研究副主任 Cella 在新闻稿中补充道。“几十年来，我们第一次看到这些新疗法对生存和生活质量都有好处。肾癌患者比以往任何时候都拥有更有效的治疗选择。他们不仅活得更长，[而且]他们活得更好。”

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