替沃扎尼（Tivozanib）/Durvalumab 组合在晚期 HCC 中显示出早期疗效和耐受性

　　根据 1b/2 期 DEDUCTIVE 试验 (NCT03970616) 的数据，tivozanib (Fotivda) 和 durvalumab (Imfinzi) 的组合在先前未治疗的晚期肝细胞癌 (HCC) 患者中展示了早期疗效和可控的安全性。1

　　该研究在2022 年胃肠道癌症研讨会上公布，结果显示，在 18 名可评估的患者中，tivozanib 加 durvalumab 的总缓解率 (ORR) 为 27.8%，中位无进展生存期 (PFS) 为 7.3 个月。 95% CI, 1.8–不可评估 [NE])，中位总生存期 (OS) 为 13.4 个月 (95% CI, 8.2-NR)。

　　“在安全性和耐受性方面，我们看到这种组合的耐受性很好，”罗斯威尔公园综合癌症中心的主要研究作者 Renuka V. Iyer 医学博士在关于数据的海报展示中说。“有许多不良反应 [AE]，但与治疗相关的 3 级 AE 很少。”

　　在晚期 HCC 患者中，与索拉非尼 (Nexavar) 相比，atezolizumab (Tecentriq) 和贝伐单抗 (Avastin) 的组合改善了预后。已发现该双联体可导致中位 PFS 为 6.8 个月(95% CI，5.7-8.3)和 12 个月 OS 率为 67.2%(95% CI，61.3%-73.1%)。38% 的患者报告了严重的毒性。2

　　Tivozanib 和 durvalumab 之前都曾在 HCC 中作为单一疗法显示出活性。Tivozanib 是一种有效且选择性的 VEGFR 1、2 和 3 TKI，已被证明可减少调节性 T 细胞的产生，从而可能实现免疫介导的反应。PD-L1 抗体 durvalumab 可阻断 PD-L1 和 PD-1 之间的相互作用，从而促进细胞毒性 T 细胞的增殖。

　　研究人员假设，tivozanib 的选择性和良好的耐受性可能使其可以作为与免疫检查点抑制剂的新型组合的一部分，这可能会为 HCC 患者带来更好的安全性和有效性结果。

　　开放标签、多中心、1b/2 期研究的目的是检查 tivozanib 联合 durvalumab 的安全性和有效性;该试验由 2 个队列组成。会议期间介绍了队列 A 的结果，其中包括以前未治疗的 HCC 患者。队列 B 将检查接受贝伐单抗和阿特珠单抗预处理的 HCC 患者的双联体，目前仍在招募中。

　　队列 A 入组了以前未经治疗的组织学和/或细胞学证实的晚期 HCC 患者。患者必须年满 18 岁，患有可测量或可评估的疾病，ECOG 体能状态为 0 或 1，以及 Child-Pugh A 级疾病。合并感染乙型和丙型肝炎病毒或严重器官功能障碍的患者被排除在外。

　　入选队列 A(n = 20)的既往未经治疗的 HCC 患者接受口服 tivozanib 0.89 mg，每天一次，连续 21 天和休息 7 天，加上每 4 周静脉注射 1500 mg 的 durvalumab。患者每 8 周接受一次 CT 扫描或 MRI 评估。治疗持续到疾病进展或出现不可接受的毒性。队列 B (n = 20) 中的那些将被给予相同的剂量和组合的时间表。

　　该研究的主要终点是安全性和耐受性。次要终点包括 PFS、OS 和 ORR。

　　在入选队列 A(n = 20)的患者中，中位年龄为 68.5 岁(范围 40-82 岁)，85% 为男性，65% 为白人。此外，60% 的 ECOG 体能状态为 1，中位基线体重指数为 27.2(范围 21.8-37.9)。

　　附加数据显示，对联合用药有反应的 5 名患者均对治疗有部分反应;这转化为 27.8% 的比率。此外，40% 的患者病情稳定，27.8% 的患者出现疾病进展。疾病控制率为67.8%，中位缓解持续时间为NE(95% CI，2.6-NE)。联合用药 1 年的 OS 率为 76%。

　　关于安全性，队列 A 中 80% 的所有患者经历了任何级别的治疗相关 AE (TRAE);15% 的 TRAE 严重程度为 3 至 5 级。此外，95% 的患者出现任何级别的治疗中出现的 AE (TEAE)，55% 的患者出现严重程度为 3、4 或 5 级的 TEAE。具体而言，1 名患者出现 4 级 TEAE，1 名患者出现 5 级 TEAE，均以肝性脑病的形式出现。一名患者死于 TEAE。

　　值得注意的是，没有观察到 4 级或 5 级 TRAE。在经历 3 级 TRAE 的 3 名患者中，2 名患有高血压，1 名患有胃肠道出血。联合用药最常见的任何级别的 TRAE 包括高血压 (35%)、疲劳 (20%)、腹泻 (20%)、恶心 (20%)、甲状腺功能减退 (20%)、肝功能测试升高 (20 %)、发音困难 (15%)、关节痛 (10%) 和掌跖感觉红肿 (10%)。

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