热销艾滋病药物是否导致出生缺陷仍有疑问

度鲁特韦在市场上的32种艾滋病抗逆转录病毒药物中享有最高声誉，但该药物在今年迎来了严重打击。因为来自一项研究的初步分析揭示，它可能导致严重出生缺陷，该研究涉及非洲博茨瓦纳共和国1万多名感染艾滋病病毒(HIV)的孕妇。在近日于荷兰阿姆斯特丹举行的国际艾滋病会议上，研究人员报告的关于该研究的更多数据表明，这种药物的危害风险可能比此前认为的更低。但一些令人困扰的问题依然存在，例如它在怀孕期间的安全性以及打算广泛推广它的项目是否应该限制其在孕龄女性中的使用。

度鲁特韦 (dolutegravir, DTG) 为基础药物抗 HIV-1 体外药效学为目的, 以野生 HIV-1、核 苷类逆转录酶抑制剂耐药 HIV-1 (HIV-1RT-D67N,K70R,T215F) 及整合酶抑制剂耐药 HIV-1 (HIV-1IN-G140S,Q148H) 重组病 毒模型为代表, 首先比较了整合酶抑制剂与非核苷类逆转录酶抑制剂作为基础药物联合用药的体外药效学。

度鲁特韦的潜在问题之所以会浮现，是因为对另一种抵抗HIV药物依法韦仑的担忧，该药物据悉会导致新出生猴子发生神经管缺陷。2014年，博茨瓦纳的研究人员开始了一项为期4年的名为Tsepamo的监督研究，该研究包括8个诊所中感染HIV和未感染该病毒的母亲诞生的所有婴儿，从而评估神经缺陷的发生率。这种罕见的症状会导致脊柱出现巨大孔洞，或是阻止颅骨盖形成。但两年后，在相关结果完成之前，博茨瓦纳已经让度鲁特韦成为一种优先使用的药物，因为它能强有力地抑制HIV，感染者对它的容忍度更好，且鲜少出现耐药性。

整合酶抑制剂是以 HIV 整合酶为靶点的一类重要抗艾滋病药物, 此类药物抑制了 HIV 逆转录生成 的双链 DNA 整合至宿主染色体的过程[10]。目前 FDA 批准的整合酶抑制剂有 RAL、elvitegravir (EVG) 和 DTG, 其中 EVG 为组方药成分之一, 无单独制剂。 RAL (Merck 公司) 分别于 2007 和 2008 年在美国和 欧洲上市, 2013 年 10 月我国批准其进口, 现属自费 药物。由 GSK 研发的 DTG 于 2013 年 8 月被 FDA 批 准上市, 我国尚未批准进口该药物。 本文以 3TC 和 AZT 作为 HAART 两个核苷类逆 转录酶抑制剂, 分别比较了以 RAL 和 DTG 为代表的 INIs 和以 EFV 和 NVP 为代表的 NNRTIs 为基础药物 的抗 HIV-1 复制的体外药效学。

今年4月，瑞士日内瓦世卫组织(WHO)联系了Tsepamo团队，以帮助制定为感染HIV的怀孕女性准备的新指导规范。一直以来，与度鲁特韦相关的数据非常少，博茨瓦纳是寻找相关线索的理想地方：该研究已经在进行中，收集了该国约45%的出生数据，且该国HIV的流行率很高。当研究者最初查看其数据时，他们发现神经管缺陷与度鲁特韦而非依法韦仑之间存在联系。“我们非常震惊。”该项目共同负责人之一、美国波士顿贝斯以色列女执事医疗中心传染病专家Rebecca Zash说，“我们一开始认为是自己搞错了。”

5月18日，WHO对该药物的潜在威胁作出“警示”。很多国家原计划今年开始使用度鲁特韦，因为该药物在与其他廉价的通用药物组合后很容易获得，但这些发现却为其按下了“暂停键”。

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