尼拉帕利（Niraparib ）在经过大量预处理的具有 BRCA 突变的 mCRPC 中显示出抗肿瘤活性

　　PARP 抑制剂尼拉帕利(Zejula) 在经过大量预处理的转移性去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 和 DNA 修复基因缺陷 (DRD) 的患者中，特别是BRCA改变的患者中引起了有意义的总体缓解率 (ORR)。2 期 GALAHAD 试验 (NCT02854436) 发表在《柳叶刀》上。

　　在中位随访 10.0 个月(四分位距，6.6-13.3)时，具有BRCA改变和可测量疾病的可评估患者(n = 76)实现了 34.2%(95% CI，23.7%-46.0%)的 ORR PARP 抑制剂，满足试验的主要终点。在这个队列中，3% 的人获得了完全缓解 (CR)，32% 的人获得了部分缓解 (PR)。在具有非BRCA改变的可测量疾病的可评估患者中(n = 47)，尼拉帕尼产生了 10.6% 的 ORR(95% CI，3.5%-23.1%)。在这个队列中，没有达到 CR，11% 的人经历了 PR。

　　“鉴于经过大量预处理的终末期患者群体几乎没有治疗选择，尼拉帕利在可测量的BRCA队列中的活性是显着的，”主要研究作者、马萨诸塞州总医院癌症中心的医学博士 Matthew R. Smith 及其同事在纸。“考虑到内脏转移的患者比例很高，尤其是肝脏转移，这些发现尤其显着，这与生存率低下密切相关;接受过 3 线或更多线治疗的患者比例较高;BRCA队列中的一些患者甚至达到了 CR。”

　　对于在下一代雄激素信号抑制剂和紫杉烷化疗中取得进展的 CRPC 患者，几乎没有可用的治疗选择。2此外，在 12% 至 23% 的转移性疾病患者的肿瘤中发现了 DRD，这些改变与预后不良和对全身治疗的潜在耐药性有关。3

　　先前的研究已经研究了 PARP 抑制剂，例如奥拉帕尼 (Lynparza)、鲁卡帕尼 (Rubraca) 和他唑帕尼 (Talzenna)。尼拉帕利目前已被 FDA 批准用于维持治疗患有卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的特定患者群体。在 GALAHAD，研究人员着手探索这种 PARP 抑制剂在选定的转移性 CRPC 患者中的安全性和活性。

　　该研究招募了至少 18 岁的男性患者，这些患者经组织学证实为转移性 CRPC 并具有预先确定的 DRD，并且其疾病在以多西他赛、卡巴他赛或两者的形式使用雄激素信号抑制剂和紫杉烷化疗后疾病进展。患者还需要具有 0 到 2 的 ECOG 体能状态。

　　患者以前不可能接受过 PARP 抑制剂或铂类化疗，也不能有已知的骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性髓细胞白血病 (AML) 的病史或当前诊断。

　　要进入试验的筛选阶段，需要在以下基因中的至少一个中检测到有害的种系或体细胞改变：ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CHEK2、FANCA、HDAC2和PALB2。DRD 阳性被定义为具有已知致病后果的改变，例如纯合缺失、重排和无意义、错义、移码和剪接位点突变。具有生殖系BRCA1或BRCA2改变的患者包括BRCA队列，以及具有其他预先指定的非BRCA的患者突变包括非 BRCA 队列。

　　所有患者均口服尼拉帕尼，每日剂量为 300 mg，共 28 天周期，直至因疾病进展、无法耐受的毒性或不良反应 (AE)、诊断为 MDS 或 AML、研究者根据患者的最佳利益做出决定而停止治疗、患者撤回同意、死亡或研究终止。根据 AE 的严重程度，由研究者自行决定剂量调整或中断。

　　筛查期间进行 CT 或 MRI 和锝骨扫描，每 8 周进行 24 周，然后每 12 周进行一次。每个周期测量循环肿瘤细胞 (CTC) 计数，直到第 7 周期，然后在治疗结束时。PSA 评估每 4 周进行一次，直到第 7 个周期，然后每 3 个周期进行一次。

　　该试验的主要终点是研究者评估的可测量BRCA队列患者的 ORR。值得注意的是，主要终点在研究早期从复合反应终点修改为 ORR。

　　次要终点包括非BRCA队列患者的 ORR、CTC 反应、总生存期 (OS)、影像学无进展生存期 (rPFS)、前列腺特异性抗原 (PSA) 进展时间、出现症状性骨骼事件的时间、反应持续时间(DOR)和安全性。预先设定的探索性终点包括复合反应率、CTC 转化或 PSA 至少下降 50%。

　　在为试验筛选的 385 名患者中，有 289 人入组。根据 DRD 资格，所有 289 名患者均纳入安全性分析，223 名患者纳入疗效分析;142 名患者构成BRCA队列，81 名患者构成非BRCA队列。此外，76 名患者在可测量的BRCA队列中，47 名患者在可测量的非BRCA队列中。

　　注意到研究参与者在BRCA和非BRCA队列中接受过大量预处理并且患有晚期疾病。大多数患者有骨转移，主要疗效人群中有相当一部分患者有内脏疾病，包括肝和肺转移。此外，许多患者患有淋巴结病。

　　纳入安全性分析的 289 名患者中有 63% 曾接受过至少 3 种针对转移性疾病的全身治疗;33% 接受了 2 种雄激素信号抑制剂，37% 接受了 2 种基于紫杉烷的治疗。

　　在可测量的BRCA队列中，CTC 反应率为 25%(n = 18/71)，中位 OS 为 10.87 个月(范围，9.49-13.77)，中位 rPFS 为 5.52 个月(范围，5.29-7.59)，中位时间至影像学进展为 5.55 个月(范围，5.36-8.08)，至 PSA 进展的中位时间为 5.5 个月(范围，4.60-8.31)，至症状性骨骼事件的中位时间为 13.80 个月(范围，9.07–不可评估 [NE]) ，中位 DOR 为 5.55 个月(范围，3.91-7.20)。此外，复合缓解率为 61%(n = 46/76;95% CI，48.7%-71.6%)，CTC 转化率为 44%(n = 28/64;95% CI，31.4%-56.7%) , PSA 下降率为 41% (n = 31/76; 95% CI, 29.7%-52.7%)。

　　在没有可测量疾病的BRCA队列(n = 142)中，CTC 反应率为 24%(n = 31/131)，中位 OS 为 13.01 个月(范围，11.04-14.29)，中位 rPFS 为 8.08 个月(范围，5.55 -8.38)，至影像学进展的中位时间为 8.08 个月(范围，5.75-8.97)，至 PSA 进展的中位时间为 5.13 个月(范围，4.60-5.59)，至症状性骨骼事件的中位时间为 13.80 个月(范围，10.41- NE)，中位 DOR 为 6.28 个月(范围 3.65-9.23)。在该队列中，复合缓解率为 58%(n = 82/142;95% CI，49.2%-66.0%)，CTC 转化率为 47%(n = 55/117;95% CI，37.7%- 56.5%)，PSA下降率为43%(n = 61/142;95% CI，34.7%-51.5%)。

　　最后，在非BRCA队列(n = 81)中，CTC 反应率为 8%(n = 6/71)，中位 OS 为 9.63 个月(范围，8.05-13.44)，中位 rPFS 为 3.71 个月(范围， 1.97-5.49)，至影像学进展的中位时间为 3.78 个月(范围，2.00-5.55)，至 PSA 进展的中位时间为 3.65 个月(范围，2.83-3.71)，至症状性骨骼事件的中位时间为 10.35 个月(范围，8.18 -NE)，中位 DOR 为 5.16 个月(范围，2.14-NE)。在本组中，复合缓解率为 15%(n = 12/81;95% CI，7.9%-24.5%)，CTC 转化率为 15%(n = 9/60;95% CI，7.1%- 26.6%)，PSA下降率为5%(n = 4/81;95% CI，1.4%-12.2%)。

　　关于安全性，288 名患者经历了至少 1 次治疗中出现的 AE。任何级别最常见的 AE 是恶心 (58%)、贫血 (54%) 和呕吐 (38%)。75% 的患者发生 3 级或更高级别的 AE，最常见的包括贫血 (33%)、血小板减少 (16%) 和中性粒细胞减少 (10%)。

　　此外，46% 的患者出现至少 1 次严重的治疗中出现的 AE (TEAE)，15% 的患者出现与研究药物相关的严重 TEAE，其中最常见的是血小板减少和贫血。一名患者出现 5 级贫血，4 名患者出现 5 级一般身体健康恶化的 AE。

　　此外，44% 的患者出现导致剂量减少的 AE，13% 的患者因药物相关毒性而停止治疗。16 例死亡与 AE 有关，其中 2 例被认为可能与尼拉帕尼有关。72% 的患者在研究期间死亡。

　　在疾病早期阶段，在适当的生物标志物识别人群中调查基于尼拉帕尼的方案的其他研究正在进行中。例如，3 期 MAGNITUDE 试验 (NCT03748641) 正在检查尼拉帕尼联合醋酸阿比特龙 (Zytiga) 加泼尼松对伴有或不伴有 DRD 的 CRPC 患者的一线治疗。此外，3 期 AMPLITUDE 试验 (NCT04497844) 正在研究尼拉帕利联合醋酸阿比特龙加泼尼松在生物标志物选择的转移性去势敏感性疾病人群中的应用。

　　研究作者总结说：“这些发现强调了分子检测的必要性和重要性，以便为管理提供信息，同时继续研究为前列腺癌患者建立适当靶向治疗的治疗范式。”“需要努力研究和更好地了解尼拉帕利等 PARP 抑制剂治疗反应和耐药性的预测标志物和特征，以指导治疗选择和优化治疗结果。”

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多尼拉帕利详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08