瑞普替尼（Ripretinib） 比舒尼替尼治疗晚期 GIST 更安全，但未能改善 PFS

　　一项针对晚期胃肠道间质瘤 (GIST) 成人的3 期试验表明，与舒尼替尼(Sutent)相比，多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞普替尼(Qinlock) 显示出相当的疗效和较低的毒性，但未能提高无进展生存期 (PFS) 。

　　在随机开放标签研究中，研究人员发现所有接受瑞普替尼(8.0 个月)和舒尼替尼(8.3 个月)的患者的 PFS 几乎相同。然而，在毒性方面，与舒尼替尼组相比，瑞普替尼组的整体表现明显更好，发生的 3 级或 4 级治疗出现的不良事件更少(分别为 41.3% 和 65.6%)。

　　主要作者、俄勒冈健康与科学大学医学博士 Michael C. Heinrich表示： “虽然 瑞普替尼 的 PFS 没有达到优于舒尼替尼的主要终点，”在伊马替尼失败后接受 ripretinib 治疗的患者确实经历了较少的毒性。INTRIGUE 试验的结果于 1 月 25 日在美国临床肿瘤学会全体会议上发表。该研究同时发表在《临床肿瘤学杂志》上。

　　那么，“我们应该从 INTRIGUE 研究中得出什么结论?”波士顿 Dana-Farber 癌症研究所肉瘤中心主任、医学博士 George D. Demetri问道。“好吧，我的结论是，无论KIT突变状态如何，瑞普替尼仍然是一种非常好的药物，具有出色的耐受性和对晚期 GIST 相当好的活性。”

　　该研究还表明，舒尼替尼仍然是“一种非常好的药物，对晚期 GIST 具有非常好的活性”，尽管有“一些令人讨厌但可控的”毒性，Dana-Farber 实验治疗高级副总裁兼哈佛大学教授 Demetri 补充道。医学院。然而，他补充说，鉴于 PFS 益处有限，患者仍然可以从其他药物的开发中受益。

       “有趣的失败”？

　　尽管在治疗 GIST 方面取得了进展，但“一些患者对治疗没有反应，他们的肿瘤继续进展”，根据2020 年 FDA宣布批准 ripretinib 作为四线治疗药物的新闻稿。

　　例如，大多数接受伊马替尼(格列卫)治疗的晚期 GIST 患者最终会出现肿瘤进展，Heinrich 说。

　　鉴于与瑞普替尼相关的令人鼓舞的 PFS 发现，Heinrich 及其同事希望了解瑞普替尼在头对头比较中如何与舒尼替尼抗衡。

　　该研究包括 453 名患有晚期 GIST 的成年人，以 1:1 的比例随机接受每天 150 mg瑞普替尼(n = 226)或每天 50 mg 舒尼替尼(n = 227)，服用 4 周/停服 2 周。具有KIT外显子 11 突变的亚组包括瑞普替尼组的 163 名患者和舒尼替尼组的 164 名患者，另一个具有KIT外显子 9 突变的亚组包括瑞普替尼组的 31 名患者和舒尼替尼组的 29 名患者。

　　研究人员发现，与舒尼替尼相比，瑞普替尼最终未能达到优越 PFS 的主要终点。瑞普替尼组的 PFS 为 8.0 个月，舒尼替尼组为 8.3 个月(风险比 [HR]，1.05;

　　P= .72)。

　　在对KIT畸变患者的亚组分析中，接受瑞普替尼的外显子 11 突变患者的 PFS 稍长(分别为 8.3 和 7.0 个月)，但结果不显着(HR，0.88;P= .36)。然而，接受舒尼替尼治疗的外显子 9 原发突变患者的 PFS 明显更好(分别为 13.8 个月和 5.5 个月;HR，2.85)

　　两组的总体客观缓解率相似(瑞普替尼为 21.7%，舒尼替尼为 17.6%;P= .27)，但在意向治疗KIT外显子 11 患者亚组中瑞普替尼更高(23.9% vs 14.6%;P= .03)。舒尼替尼组的总体中位缓解持续时间略高(20.1 个月 vs 16.7 个月)。

　　两组均未达到中位总生存期。

　　Heinrich 说，瑞普替尼一般耐受性良好，安全性与现有的处方信息一致。

　　瑞普替尼组 38% 的患者与舒尼替尼组 63% 的患者发生剂量调整，瑞普替尼组约 20% 的患者与舒尼替尼组的 50% 发生剂量减少。

　　两个治疗组中的几乎所有患者都经历了至少一次治疗中出现的不良事件 (TEAE)，但接受瑞普替尼的患者的 3/4 级 TEAE 较少(41.3% vs 65.6%)，并且经历了较少的 3/4 级

　　药物相关不良事件利普替尼的 TEAE(26.5% 对 55.2%)。

　　瑞普替尼组最常见的不良事件是脱发和疲劳，分别发生在 64.1% 和 37.7% 的患者中。在舒尼替尼组中，最常见的不良事件是掌跖红肿和腹泻，分别发生在 51.1% 和 48% 的患者中。

　　接受瑞普替尼的患者出现 3/4 级高血压的可能性降低 3 倍(8.5% 对 26.7%)，出现 3/4 级掌跖红肿的可能性降低近 8 倍(1.3% 对 10.0%)。

　　Demetri 称 INTRIGUE 试验是“有趣的失败”——“设计得非常好，进行了专业的临床试验”，它也强调了需要更有效的药物来改变生存终点。

　　“我们将需要非交叉耐药、高度选择性的药物，这些药物可以与最佳药理学和良好的长期耐受性相结合，”Demetri 说。

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