针对EGFR 突变非小细胞肺癌的单药治疗或一两次治疗？

　　毫无疑问，新诊断的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者在表皮生长因子受体 (EGFR) 通路中发生突变，可能会受益于针对 EGFR的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的靶向治疗。

　　不太清楚的是，EGFR TKI 的单一疗法还是 TKI 与化学疗法、免疫疗法、单克隆抗体或其他靶向药物的联合疗法是首选的一线策略。

　　例如，来自美国国家综合癌症网络的 NSCLC 指南建议，在一线全身治疗之前发现 EFGR 突变(例如外显子 19 缺失)的患者，最好接受奥希替尼(Tagrisso)或其他 TKI，例如厄洛替尼(特罗凯) 、阿法替尼 (Gilotrif)、吉非替尼(Iressa) 或达克替尼 (Vizimpro)，或厄洛替尼与 VEGF 抑制剂。对于在一线全身治疗期间发现 EGFR 突变的患者，NCCN 建议完成全身治疗或中断治疗，然后首选奥希替尼，或另一种 TKI 联合或不联合 VEGF 抑制剂。

　　同样，美国临床肿瘤学会和安大略省健康指南推荐奥希替尼单药治疗作为 L858R/外显子 19 缺失 EGFR 突变患者的首选一线治疗方案。无法使用奥希替尼的患者的替代方案包括吉非替尼加铂/培美曲塞化疗和培美曲塞维持治疗，达克替尼单药治疗，或其他有或没有 VEGF 抑制剂的靶向药物。

       组合还是单独行动？

　　渥太华大学医院研究所的医学博士、医学博士、医学博士 Paul Wheatley-Price 表示，该指南在这一人群中的化疗问题上基本保持沉默，主要是因为它们没有赶上临床试验证据。

　　“最近的数据表明，将 EGFR 抑制剂与化疗或抗血管生成药物结合起来很有希望，但我认为现在还为时过早，虽然试验很有希望，但仍有太多问号无法将其纳入指南”他在接受采访时说。

　　Wheatley-Price 和渥太华大学同事 Sara Moore，医学博士，最近发表在《胸部肿瘤学杂志》上的“胸部肿瘤学争议”专题中，针对晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者的一线联合治疗与单一疗法的问题， FRCPC 认为，将 EGFR TKI 与细胞毒性化学疗法或靶向血管内皮生长因子 (VEGF) 受体的抗血管生成单克隆抗体联合使用已被一致证明可以提高无进展生存期 (PFS)，在某些情况下还可以改善总生存期 (OS)。

　　“接受二线治疗的患者持续下降，这凸显了在一线环境中使用联合治疗的重要性，以确保患者将接触到可能延长生存期的多种可用疗法。基于化疗的组合导致以提高反应率，这可能对患有严重疾病负担的患者特别有帮助，”他们写道。

　　作者指出，在IPASS 试验中，与野生型 EGFR 患者相比，EGFR 突变的 NSCLC 患者对铂类双药化疗的反应率翻了一番，这表明 EGFR 突变的肿瘤可能对化疗更敏感。

       有希望的试验，旧药

　　他们写道：“化疗和 EGFR TKI 可能通过联合减少血管内皮生长因子 (VEGF) 介导的血管生成而产生协同效应，并且 EGFR TKI 可以抵消化疗诱导的下游 EGFR 信号传导的上调。”

　　作者引用了两项研究，一项来自日本，一项来自印度，这两项研究均显示吉非替尼加卡铂和培美曲塞化疗联合培美曲塞维持与单独卡铂的反应率、PFS 和 OS 显着改善，

　　“现在我们当然不使用吉非替尼作为我们的一线治疗药物。在加拿大和美国，我们使用奥希替尼，因此化疗/TKI 组合虽然看起来很有希望，但与旧的对照组相比， ”惠特利-普莱斯说。

　　他指出，目前正在进行的 3 期FLAURA2 试验将解决以下问题：与单独使用奥希替尼相比，在培美曲塞加卡铂或顺铂的化疗双药中添加奥希替尼是否可以改善 EGFR 阳性局部晚期或转移性 NSCLC 患者的 PFS .

　　作者承认，与使用 TKI 单药治疗相比，化疗增加了毒性，但补充说，“即使使用一线奥希替尼单药治疗，患者可能仍会接受后期治疗的化疗。因此，联合治疗确实不会让患者暴露于新的毒性，它只是改变他们在治疗过程中暴露于这种毒性的时间。”

       血管内皮生长因子加 EGFR

　　Moore 和 Wheatley-Price 指出，在NEJ026、ARTEMIS、RELAY和ACTIVE试验中，将 VEGF 靶向单克隆抗体或 TKI 添加到 EGFR TKI 中显示出一致的 PFS 益处。

　　“在所有四项试验中，进展时的耐药性测试显示，两组的 T790M 突变率相似，突出了在具有 T790M 耐药性突变的患者中使用二线奥希替尼优化治疗顺序的潜在作用，”他们写道。

　　他们说，所有四项试验都显示联合治疗组的不良事件发生率较高，但除高血压外，大多数都是低级别的，在 RELAY 试验中，增加的毒性并未显着影响患者的生活质量。

       提倡单一疗法

　　尽管同意吉非替尼和化疗的组合与单药治疗相比具有 PFS 和 OS 益处，但“这些组合不适用于现实生活中的实践，因为它们使用的是第一代 EGFR TKI 而不是第三代 EGFR TKI 奥希替尼，”

　　他们表示，在获得 FLAURA2 的结果之前，“单独使用奥希替尼仍然是转移性 EGFRm+ NSCLC 的当前标准一线疗法。”

　　“在 EGFR TKI 中添加抗血管生成剂会轻度延长 PFS;但是，它还没有转化为生存益处。它不仅给患者增加了更多的毒性，而且还增加了成本，这远不能忽略不计，”他们写道。

　　Stock-Martineau 和 Shepherd 还指出，将阿法替尼与 EGFR 单克隆抗体西妥昔单抗(Erbitux)进行比较的两项 2 期试验显示，未经治疗的 EGFR 突变 NSCLC 患者没有 PFS 或 OS 获益，并因缺乏疗效而终止。

　　此外，作者说，迄今为止，EGFR TKI 与免疫检查点抑制剂或 MET 抑制剂组合的临床试验未能证明对生存有益。

　　“目前还没有试验显示奥希替尼组合对 PFS 或 OS 的益处。在 EGFR TKI 中添加几乎所有药物都会对患者产生更大的毒性，并给医疗保健系统带来重大的经济负担。考虑到它们的组合，它们还可能会降低生活质量。更高的毒性特征。因此，单药 EGFR TKI，如奥希替尼，目前仍然是晚期 EGFRm+ NSCLC 一线治疗的标准治疗，”他们总结道。

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