曲美替尼：低级别浆液性卵巢癌的新选择？

　　一种卵巢癌可能是 MEK 抑制剂曲美替尼 (Mekinist) 的新适应症，该药物已在美国获批用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌和甲状腺癌。

　　根据《柳叶刀》2/3 期研究结果的研究人员报告，曲美替尼明显优于目前用于复发性低级别浆液性卵巢癌的选择，应被视为一种新的护理标准。

　　与试验中的化疗和激素治疗相比，该药物增加了无进展生存期 (PFS) 和客观反应率，这是第一个报告该疾病阳性结果的随机调查。

　　“在许多机构中，一线全身治疗将包括化疗，然后是芳香酶抑制剂治疗。在这些患者中，我们的研究结果强烈表明曲美替尼将是首次复发时最有利的选择，”领导的团队说作者：休斯顿 MD 安德森癌症中心的妇科肿瘤学家David Gershenson，医学博士。

　　“对于以前未接受过芳香化酶抑制剂的患者，临床医生和患者之间关于 MEK 抑制剂在首次复发时的优越疗效但不太有利的毒性特征的讨论应该指导决策，”他们说。

　　研究人员评论说，无论肿瘤是否具有 KRAS、BRAF 或 NRAS 突变，都可以看到曲美替尼的益处，因此曲美替尼应被视为“所有患有复发性低级别浆液性癌的女性的选择，无论突变状态如何”。

　　在随附的评论中，英国牛津大学实验肿瘤学教授、MBBS 博士 Sarah Blagden表示，这些发现意味着“复发性低级别浆液性癌的组织学诊断足以启动曲美替尼。”

　　至于化疗的低反应率——试验中为 6%——这标志着这一适应症的“细胞毒性化疗之路的尽头”，她说。

　　以前使用其他 MEK 抑制剂的试验

　　研究人员解释说，尽管在 2004 年被认为是一种独特的临床实体，但目前低级别浆液性癌的治疗与高级别疾病非常相似，这是一个问题。

　　低度疾病在分子和临床上是不同的;它对铂类化疗更具抵抗力，并且复发率高。人们一直在努力寻找更好的治疗方法;由于 MAPK 通路中激活突变的普遍存在，MEK 抑制似乎很有希望。

　　然而，正如Medscape Medical News先前报道的那样，2020 年使用另一种 MEK 抑制剂binimetinib进行的试验未能显示出优于化疗的益处。Gershenson 及其同事在他们的论文中发表评论时想知道该试验是否为阴性，因为这些受试者的疾病较轻，并且之前接受的治疗比他们自己的曲美替尼试验中的患者少。他们指出，在 binimetinib 试验中，对照组的 PFS 好于预期，为 10.6 个月。

　　他们补充说，也可能是曲美替尼比 binimetinib 更有效。

　　曲美替尼试验详情

　　曲美替尼试验涉及美国和英国 84 家医院的 260 名已经接受过手术的女性。研究中的女性平均年龄为 56.2 岁，88% 为白人患者。两组中几乎一半的患者都接受过三线或更多线的全身治疗。

　　他们以 1:1 的比例随机接受每天一次 2 mg 曲美替尼或医生选择的治疗(紫杉醇、多柔比星、托泊替康、来曲唑或他莫昔芬)。

　　曲美替尼的中位 PFS 为 13 个月，而标准治疗为 7.2 个月。曲美替尼的总体缓解率 (ORR) 为 26%，进展风险降低了 52%。MEK 抑制剂组的中位总生存期为 37.6 个月，而标准治疗组为 29.2 个月。

　　标准治疗组在进展时被允许转用曲美替尼。交叉的中位 PFS 为 10.8 个月，ORR 为 15%。

　　根据 RECIST 成像标准，交叉需要客观的进展证据。即便如此，研究人员表示，他们研究中的一个潜在弱点是，医生可能过早做出决定，以至于他们的患者可以接受曲美替尼。

　　研究人员指出，MEK 抑制可能会增加卵巢癌细胞对激素治疗的敏感性，因此“未来可能需要进行曲美替尼和芳香酶抑制剂联合试验”。

　　不良事件详情

　　曲美替尼最常见的 3 级或 4 级不良事件是皮疹 (13%)、贫血(13%)、高血压(12%)、腹泻(10%)、恶心 (9%) 和疲劳 (8%)。视网膜事件的发生率为 2%，8% 的患者左心室射血分数下降。

　　标准治疗最常见的 3 级或 4 级不良事件是腹痛 (17%)、恶心 (11%)、贫血 (10%) 和呕吐 (8%)。

　　在卵巢癌功能评估测试中，曲美替尼组在 3 个月时的生活质量下降了 3.6 分，但这种差异被认为没有临床意义。

　　尽管如此，“体能状况不佳的患者可能不希望忍受曲美替尼的潜在毒性，以换取他们的无进展生命延长 6 个月，”Blagden 在她的社论中说。

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