具有新型 ALK-KANK4 基因融合的胰腺腺泡细胞癌对艾乐替尼的卓越临床反应

　　胰腺腺泡细胞癌 (PACC) 是一种罕见的癌症，约占胰腺外分泌肿瘤的 1%。1如果与最常见的胰腺导管腺癌 (PDAC) 相比，2 名受 PACC 影响的患者被诊断出的年龄明显更小，疾病阶段更早，因此更有可能接受潜在的治愈性切除。即使处于晚期不可切除阶段，受 PACC 影响的患者也比受 PDAC 影响的患者保持更好的预后，5 年生存率为 22%。3然而，在这种罕见的胰腺肿瘤亚型中，关于全身治疗的证据有限，因此化疗方案对 PACC 的作用仍然不明确，迫切需要新的治疗方法。

　　对切​​除的 PACC 进行的初步全外显子组测序分析显示，其中超过三分之一的病例存在潜在的可行遗传改变，包括BRCA2、PALB2、ATM、BAP1、BRAF和JAK1的突变。5最近对更大系列 PACC 的全面基因组分析发现，在大约 23% 的肿瘤中，涉及可操作基因BRAF和RAF1的复发性重排。这些RAF基因组改变与在 45% 的 PACC 中观察到的 DNA 修复基因的失活改变相互排斥。6具有抗 RAF 活性的小分子抑制剂在 RAF1 基因融合的 PACC 阳性患者中表现出临床活性。

　　间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 是一种受体酪氨酸激酶，可在多种肿瘤中发生突变，在 3%-7% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中更常见，导致通过 ALK 激酶结构域的失调和不适当的信号传导.ALK基因的激活可以通过与伴侣基因的重排、点突变或扩增发生。最常见的伴侣基因是棘皮动物微管相关蛋白样 4 (EML4)，尽管已经鉴定了多种其他融合伴侣。艾乐替尼是一种口服 ALK 酪氨酸激酶抑制剂，被批准作为 ALK 阳性转移性 NSCLC 患者的一线治疗选择。

　　ALK 基因重排是 PDAC 中极为罕见的事件，仅占病例的 0.16%。ALK 重排与 KRAS 突变相互排斥，仅存在于 50 岁以下的患者中。10ALK 阳性 PDAC 患者如果使用包括艾乐替尼在内的第一代或第二代 ALK 抑制剂治疗，则会出现临床反应。在使用艾乐替尼产生耐药性的患者中，除了 ALK 易位外，还发现了获得性耐药点突变(G1202R 和 V1180L)。然而，这些患者证明了第三代 ALK 抑制剂劳拉替尼的临床益处。

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