围绕 SERD、CDK4/6 抑制剂和 ADC 在乳腺癌中的讨论

　　早期的 1/2 期到关键的 3 期数据，2021 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会 (SABCS) 充满了关于选择性雌激素受体降解剂 (SERD)、CDK4/6 抑制剂和抗体药物偶联物 (ADC) 的激动人心的研究

　　在研讨会期间，教师审查了在 2021 SABCS 上展示的多项试验的数据，包括 AMERA-1 (NCT03284957)、EMERALD (NCT03778931)、TRINITI-1 (NCT02732119)、MONALEESA-2 (NCT01958021)、MONALEESA-3 ( NCT02422615)、MONALEESA-7 (NCT02278120) 和 TROPION-PanTumor01 (NCT03401385)。

       SERD

　　首先，Spring 提供了正在进行的 1/2 期 AMERA-1 试验的第 2 组的更新数据。该研究招募了患有雌激素受体(ER)阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女，这些妇女在晚期接受过至少6个月的内分泌治疗，或在接受辅助内分泌治疗后复发的晚期或转移性乳腺癌。治疗的前 2 年或完成辅助内分泌治疗的 12 个月内。

　　患者在 28 天的周期中每 21 天接受一次 200 mg amcenestrant 和 125 mg帕博西尼(Ibrance)。在可评估反应人群中的中位随访 48.3 周时，客观反应率 (ORR) 为 32.4%(n = 11/34;所有部分反应)。24 周临床受益率 (CBR) 为 73.5% (n = 25/34)。

　　在安全性方面，69.2% (n = 27/39) 和 89.7% (n = 35/39) 的患者分别发生了 amcenestrant 和帕博西尼的所有级别治疗相关不良反应 (TRAE);3 级或以上 TRAE 分别发生在 12.8% (n = 5/39) 和 46.2% (n = 18/39) 的患者中。

　　“似乎这种组合继续表现出令人鼓舞的活性、持续的临床益处和总体上良好的安全性。越来越清楚的是，新型口服 SERD 与 CDK4/6 抑制剂的组合将比使用 SERD 作为单一药物更有效。许多口头 SERD 正在探索中，它们将全部落入何处还有待观察，但我们将在即将举行的会议上继续听到很多消息，”Spring 说。

　　“当我们继续为我们的患者开发新疗法时，我希望的事情是考虑到成本。有时我们有这些新疗法，但它们超出了对我们其他一些患者来说是现实的价格点。当我们考虑继续提供公平的护理时，我希望牢记这一点，以便每个人都可以使用 [amcenestrant]，”Onger 说。

　　在谈到 EMERALD 3 期试验时，萨蒙斯解释说，该研究招募了患有晚期或转移性 ER 阳性、HER2 阴性乳腺癌的男性和绝经后女性，这些乳腺癌在晚期疾病的 1 或 2 线内分泌治疗中或之后进展或复发，其中之一与 CDK4/6 抑制剂联合使用。患者不能接受超过 1 线的晚期疾病化疗。2

　　患者以 1:1 的比例随机分配至每天 400 mg 的 elacestrant 或研究者选择的氟维司群 (Faslodex)、阿那曲唑、来曲唑或依西美坦。

　　意向治疗人群中的中位无进展生存期 (PFS) 为 2.79 个月，即 amcenestrant 与 1.91 个月(HR，0.697;95% CI，0.552-0.880;P= .0018)。在ESR1突变亚组中，中位 PFS 分别为 3.78 个月和 1.87 个月(HR，0.546;95% CI，0.387-0.768;P= .0005)。

　　此外，elacestrant 具有良好的耐受性，具有可预测和可控的安全性，导致停用口服 SERD 的治疗出现的 AE 很少见，分别为 6.3% 和 4.4% 的护理标准。

　　“我认为 [这些数据] 足以推动药物向前发展并将自身融合到组合试验中，并可能在转移性和辅助性环境中更早地推动它，”萨蒙斯说。

       CDK4/6 抑制剂

　　在观察 CDK4/6 抑制剂的研究前景时，Onger 分享了 TRINITI-1 试验的架构，其中对瑞博西尼(Kisqali)、依维莫司 (Afinitor) 和依西美坦在内分泌难治性激素受体阳性绝经后患者中进行了评估, HER2 阴性晚期乳腺癌谁经历了 CDK4/6 抑制剂的疾病进展。3

　　在该研究中，患者每天一次接受 25 mg 依西美坦与 300 mg瑞博西尼和 2.5 mg 依维莫司(第 1 组)或 200 mg 瑞博西尼和 5 mg 依维莫司(第 2 组)。

　　结果显示，第 1 组的 ORR 为 6.5%，第 2 组为 9.4%。第 1 组和第 2 组的 24 周 CBR 分别为 65.2% 和 59.4%。第 1 组的中位 PFS 为 8.0 个月(95% CI，3.8-14.5)，第 2 组为 4.7 个月(95% CI，2.0-12.7)(HR，0.740;95% CI，0.424-1.291)。第 1 组和第 2 组的中位总生存期 (OS) 分别为 27.4 个月且不可估计。

　　第 1 组最常见的全级别 AE 为口腔炎 (54.3%)、感染 (50.0%)、中性粒细胞减少 (43.5%) 和疲劳 (43.5%)，以及感染 (48.5%)、恶心 (42.4%)、口腔炎(36.4%) 和第 2 组的血小板减少症 (36.4%)。

　　“我会更兴奋地看到这个三联体，正如其他研究中正在进行的那样，使用 PI3 激酶抑制剂或 AKT 抑制剂，这似乎对 [PI3K] 通路发生改变的患者更具选择性，因为我们知道接受 CDK4/6 抑制剂治疗的患者数量将在治疗过程中获得PIK3CA突变和其他改变，”Basho 说。

　　“有一个子集，三联疗法真的很有帮助。希望这项研究的进一步分析可以确定那里的一些基因组相关性。我不认为这是一个适合所有人的方案，但对于合适的患者，即使在对 CDK4/6 抑制剂产生耐药性之后，你也可以看到一些令人印象深刻的结果，”Spring 说。

　　Patel 分享的下一项研究包括对 3 期 MONALEESA 试验4的相关分析，其中研究人员通过内在亚型评估了接受瑞博西尼和内分泌治疗的激素受体阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者的 OS .

　　对 MONALEESA 试验中患者的先前汇总分析表明，在 luminal A(HR，0.63;P< .0001)、luminal B(HR，0.52;P< . 0001) 和 HER2 富集 (HR, 0.39;P< .0001) 亚型。

　　OS 分析结果显示，瑞博西尼 加内分泌治疗在腔 A(HR，0.75;P= .021)腔 B(HR，0.69;P= .023)和 HER2 富集(HR，0.60;P= .018) 亚型，并证实了基于 PAM50 的内在亚型对接受瑞博西尼加内分泌治疗和单独接受内分泌治疗的患者 OS 的预后价值。

　　“这里有巨大的潜力。我喜欢这个 [研究，因为] 你正在研究内在的子类型并试图在这些子类型中找到模式。方法在这里很重要，”帕特尔说。

　　“这种相关数据的多路复用是 CDK4/6 抑制剂领域需要发展的方向。希望我们将来能看到更多此类分析，”瓦桑说。

       ADC

　　转向另一个治疗类别，Sharifi 强调了 1 期 TROPION-PanTumor01 试验的结果，该试验招募了复发/难治性晚期或转移性实体瘤患者。在 2021 年 SABCS 上展示的队列结果包括接受 ADC 剂量为 8 mg/kg(n = 2)和 6 mg/kg(n = 42)的三阴性乳腺癌患者。5

　　结果反映了 34% (n = 15) 的 ORR，包括 32% (n = 14) 的确认完全缓解 (CR) 率。在之前未接受过基于拓扑异构酶 I 抑制剂的 ADC 的患者中，ORR 为 52%(n = 14)，CR 率为 48%(n = 13)。

　　最常见的 AE 是恶心和口腔炎，大部分为 2 级。此外，报告了低频率的血液学毒性和腹泻，并且未发现经裁定的药物相关间质性肺病病例。

　　“与 [sacituzumab govitecan (Trodelvy)] 一样，存在一个关于 TROP2 肿瘤表达作为生物标志物的问题，这将是另一个有趣的问题。这是一个未经选择的人群，我认为 3 期试验也是为此而计划的。这是一种有趣的药物，看看它是如何演变的，尤其是在这个领域，将会很有趣，”Sharifi 总结道。

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