曲美替尼（Trametinib ）代表复发性低级别浆液性卵巢癌的新标准护理选择

　　与目前的标准护理 (SOC) 疗法相比，MEK 抑制剂曲美替尼 (Mekinist) 将复发或持续性低级别浆液性卵巢癌患者的疾病进展或死亡风险降低了 52%，使其成为潜在的新 SOC根据发表在《柳叶刀》上的一项 2/3 期试验 (NCT02101788) 的数据，该患者群体。1,2

　　曲美替尼组和 SOC 组的中位随访时间分别为 31.5 个月(四分位距 [IQR]，18.1-43.3)和 31.3 个月(IQR，15.7-41.9)，研究者评估的中位无进展生存期(PFS) ) 使用曲美替尼的时间为 13.0 个月 (95% CI, 9.9-15.0)，而 SOC 组为 7.2 个月 (95% CI, 5.6-9.9)(风险比 [HR], 0.48; 95% CI, 0.36-0.64; 1侧P< .0001)在 260 名患者中。

　　德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的首席研究员 David Gershenson 医学博士在OncLive®的采访。“我们希望我们可以在此基础上再接再厉。这项试验还使我们能够更多地了解与低级别浆液性癌相关的突变，以及更多关于 MAPK 通路生物学的知识。”

　　低级别浆液性癌是一种相对罕见的癌症，占所有上皮性卵巢癌病例的 5%。 3 该疾病的特点是诊断时年龄较小，生存期比高级别浆液性疾病患者长.值得注意的是，大多数低度疾病患者被诊断为晚期，超过 70% 会复发。

　　值得注意的是，低级别浆液性卵巢癌与高级别浆液性卵巢癌相比具有明显的发展途径。已知低级别浆液性卵巢癌在 MAPK 通路中具有高频率的激活突变。在迄今为止测序的最大的未选择的低级别浆液性癌患者队列中，27% 的患者被发现有KRAS突变，13% 有BRAF突变，9% 有NRAS突变。 

　　目前低级别浆液性卵巢癌患者的一线治疗包括化疗和芳香化酶抑制剂治疗，尽管这种亚型对铂类化疗相对耐药，进一步强调需要更有效的靶向治疗。

　　目前的开放标签、多中心 2/3 期试验包括 RECIST v1.1 标准定义的至少 18 岁患有复发性低级别浆液性卵巢或腹膜浆液性癌和可测量疾病的患者。为了符合入组条件，患者必须至少接受过一种基于铂的化疗方案，尽管他们不能接受所有 5 种当前的 SOC 药物：紫杉醇、聚乙二醇化脂质体多柔比星、拓扑替康、来曲唑和他莫昔芬。

　　值得注意的是，患者被允许接受无限数量的先前治疗方案，包括化疗或激素治疗。那些患有浆液性交界性肿瘤或含有低级别浆液性和高级别浆液性癌的肿瘤被排除在外。

　　共有 260 名患者以 1:1 的比例随机接受曲美替尼(n = 130)或 5 种 SOC 选项中的一种(n = 130)。研究组的患者接受了每日一次 2 mg 的口服曲美替尼。SOC 组中的患者接受以下其中一项：在每 28 天周期的第 1、8 和 15 天按体表面积以 80 mg/m2 静脉注射 (IV) 紫杉醇;静脉注射聚乙二醇脂质体阿霉素，剂量范围为 40 mg/m2 至 50 mg/m2，每 4 周第 1 天按体表面积计算;在每 28 天周期的第 1、8 和 15 天按体表面积静脉注射拓扑替康 4 mg/m2;口服来曲唑，每日一次，剂量为 2.5 mg;或口服他莫昔芬，每日两次，每次 20 毫克。

　　试验的主要终点是研究者评估的 PFS，关键的次要终点包括毒性、客观缓解率(ORR)、生活质量;MAPK 通路激活对反应或 PFS 的预测和预后作用、磷酸化 ERK 表达的预后作用和总生存期 (OS)。探索性终点包括交叉后的 PFS 和 ORR。

　　曲美替尼和 SOC 组患者的中位年龄分别为 56.6 岁(范围，44.6-63.3)和 55.3 岁(范围，42.4-65.6)。研究组和对照组中的大多数患者的疾病位于卵巢(分别为 92% 和 90%)，患有 III 期疾病(74% 和 72%)，ECOG 体能状态为 0(两者均为 72%) .此外，大多数患者之前接受过 3 线或更多线治疗(48% 和 49%)，接受过 1 线化疗(48% 和 42%)，并接受过 1 线激素治疗(58%和 52%)。在数据截止时，曲美替尼组和 SOC 组分别有 60% 和 53% 的患者存活。

　　该试验的其他数据显示，曲美替尼诱导了 26% 的 ORR，这与 SOC 组的整体 ORR 为 6% 相比是有利的(优势比，5.4;95% CI，2.4-12.2;P<.0001 )。在研究组和对照组中，分别有 59% 和 71% 的患者病情稳定至少 8 周。使用单个 SOC 疗法实现的 ORR 为：紫杉醇为 9%，聚乙二醇化脂质体多柔比星为 3%，拓扑替康为 0%，来曲唑为 14%，他莫昔芬为 0%。

　　在曲美替尼组中观察到的中位缓解持续时间为 13.6 个月(95% CI，8.1-18.8)，而 SOC 组为 5.9 个月(95% CI，2.8-12.2)。

　　在数据截止时，共有 260 名患者参与了 OS 分析;这些患者中有 43% 已经死亡(n = 51/130，曲美替尼组;n = 60/130，SOC 组)。研究组的中位 OS 为 37.6 个月(95% CI，32.0–不可评估)，而对照组为 29.2 个月(95% CI，23.5-51.6)。死亡的 HR 为 0.76(95% CI，0.51-1.12;P= .056)。该分析包括 SOC 组中 68% 在疾病进展后转用曲美替尼的患者的影响。

　　疾病进展后从 SOC 组转移到曲美替尼组的患者 (n = 88) 的中位 PFS 为 10.8 个月 (95% CI, 7.3-12.0)，ORR 为 15% (95% CI, 7% -22%)。在改用曲美替尼后进展或死亡的患者(n = 66)中，65% 的患者疾病进展时间比之前接受 SOC 治疗的时间长。

　　值得注意的是，未发现 SOC 组的突变状态是 PFS(HR，0.58;95% CI，0.30-1.10;P = .19)或 ORR(优势比，1.67;95% CI，0.30)的重要预后因素-9.28)。

　　曲美替尼组报告的任何级别的最常见的治疗出现的不良反应 (TEAE) 包括疲劳 (73%)、腹泻 (73%)、痤疮样皮疹 (63%)、恶心 (61%) 和贫血 (52%) )。在 SOC 组中，最常见的 TEAE 是疲劳 (58%)、恶心 (51%) 和贫血 (43%)。

　　与曲美替尼相关的最常见的 3 级或 4 级 TEAE 是皮疹 (13%)、贫血 (13%)、高血压 (12%)、腹泻 (10%)、恶心 (9%) 和疲劳 (8%)。在 SOC 组中，最常见的 3 级或 4 级 AE 是腹痛 (17%)、恶心 (11%)、贫血 (10%) 和呕吐 (8%)。值得注意的是，任一组均未发生与治疗相关的死亡。

　　总体而言，曲美替尼组 29% 的患者和 SOC 组 28% 的患者出现 3 级或更高级别的胃肠道疾病。研究组有 13% 的人出现小肠梗阻，而对照组有 7% 的人出现小肠梗阻;结肠梗阻分别发生在 1% 和 5% 的患者中。

　　接受曲美替尼的中位周期数为 8 (IQR, 3-16)。11% 的曲美替尼周期发生剂量减少，70% 的患者需要至少 1 次曲美替尼剂量减少。此外，38% 的患者需要减少 2 次剂量，在该患者亚群中，14 人因疾病进展退出试验，17 人因 AE 退出试验，2 人因其他原因退出试验。总体而言，36% 的患者因毒性停用曲美替尼，而 SOC 组中为 30%。在数据截止时，4% 的患者仍在接受治疗。

　　Gershenson 及其同事指出，该试验的结果提出了如何在低级别浆液性癌患者中对化疗、激素治疗和曲美替尼进行排序的问题。他们认为曲美替尼将是在一线接受芳香酶抑制剂化疗的患者首次复发时最有利的选择。

　　据研究人员称，在未接受过芳香化酶抑制剂的患者中使用 MEK 抑制剂(如曲美替尼)应引起医生和患者之间基于药物疗效和安全性的讨论。临床前数据表明，MEK 抑制可以促进卵巢癌细胞对激素的敏感性。

　　Gershenson 总结道：“我们有望在未来对该药物进行试验，可能与其他药物联合使用。”“有临床前证据表明，MEK 抑制剂和内分泌药物(如芳香化酶抑制剂)可能具有协同作用，因此考虑联合来曲唑和曲美替尼的临床试验是有意义的。”

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