帕博西尼（Palbociclib ）对乳腺癌的最终 PALLAS 分析错过了主要终点

　　使用帕博西尼(一种 CDK4/6 抑制剂 (CDK4/6i) 联合激素疗法)治疗雌激素受体阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者的疗效优于单独激素疗法。1 3最近的 PALLAS 试验旨在在不同的环境中评估 palbociclib：作为激素受体阳性、HER2 阴性早期乳腺癌患者的内分泌治疗的补充。主要终点是侵袭性无病生存期(iDFS)。在最终方案指定的主要分析(中位随访时间，31 个月)中，两个治疗组之间没有差异。接受帕博西尼加内分泌治疗组的 4 年 iDFS 为 84.2%，而单独接受内分泌治疗组的 iDFS 为 84.5%(HR 0.96, 95% CI [0.81, 1.14];P= .65)。最终结果与 2020 年提出并于今年早些时候发表的早期中期分析一致(中位随访时间为 23.7 个月)。

　　PALLAS 研究是一项艰巨的任务，于 2015 年 9 月至 2018 年 11 月期间在 21 个国家/地区进行，招募了 5,796 名患者。“尽管初步结果令人失望，但这项试验是一项伟大的事业，也是来自全球各地的人们的一次精彩合作，”说Michael Gnant，医学博士，FRCS，维也纳医科大学。

　　患者被随机分配接受为期 2 年的口服帕博西尼(28 天周期的第 1-21 天每天 125 mg)联合辅助内分泌治疗或单独辅助内分泌治疗至少 5 年。表 1 总结了导致主要终点的事件。在任何次要终点(无浸润性乳腺癌生存期、无远处复发生存期、无局部区域癌生存期和总生存期)中均未发现显着差异。

　　2 个治疗组的基线特征平衡良好(表 2)，没有观察到新的安全信号。表 3 总结了最常报告的不良事件。帕博西尼组共有 369 名患者(13.0%)发生严重不良事件，而仅接受内分泌治疗的患者为 229 名(7.9%)，这一发现由患者驱动与中性粒细胞减少症。

　　研究人员正在研究 PALLAS 试验未达到其主要终点的可能原因。iDFS 的治疗效果异质性分析发现，基于患者的基线风险水平，帕博西尼 的效果没有显着差异。帕博西尼组中大约 45% 的患者过早停止试验药物，主要是因为方案规定的重复严重中性粒细胞减少症(≥ 3 级)停药的要求。然而，据信停药不会影响主要结果。

　　“基于事件的全部数量，我们可以肯定地说，这不是试验为阴性且没有显示差异的原因，因为即使是按照方案中所述服用药物的患者也没有明显的疗效信号比较[与] 对照组，”Gnant 博士指出。阴性结果也可能是由于早期和转移性乳腺癌的生物学差异。

　　治疗方案可能是缺乏观察到的疗效的另一种解释。MonarchE 试验在高危早期乳腺癌患者中使用 CDK4/6i帕博西尼加内分泌治疗进行辅助治疗最近报道，在中位随访 27 个月后，iDFS 显着优于单独内分泌治疗(HR 0.70，95% CI [0.59, 0.82];标称P< .0001)。5在该研究中，abemaciclib 连续给药，而不是像帕博西尼那样以 21 天和 7 天的周期给药。正在进行的 NATALEE 试验的结果 (NCT03701334) 在早期乳腺癌患者中使用 CDK4/6i 瑞博西尼将是有益的，因为该研究使用的方案与 PALLAS 中使用的方案相当(瑞博西尼，400 mg，在 28 天周期的第 1 天和第 21 天每天一次，加上内分泌治疗一次每日与每日单独内分泌治疗)。

　　“特别是在早期环境中，当靶细胞从休眠中‘唤醒’时，这可能真的会产生影响，”Gnant 博士说。

　　未来发展方向

　　PALLAS 参与者将被跟踪 10 年，未来，研究人员将报告更多的科学和临床结果。目前正在调查生活质量测量、患者报告的结果和药物依从性问题。尽管在 PALLAS 的任何亚组中 iDFS 没有显着差异，但在低风险(淋巴结阴性)亚组和未接受新/辅助化疗的患者中存在一些影响。在这些亚组中继续进行进一步分析。

　　PALLAS 要求将肿瘤组织标本存档;所有肿瘤的RNA测序正在进行中。

　　为此，已向 PALLAS 研究人员发出了研究提案征集，截止日期为 2022 年 1 月 15 日。请求的提案包括临床科学研究项目(仅限数据)和跨 PALLAS 转化研究项目(数据、剩余样本或从这些样本中生成的数据);查询和建议应直接发送至pallas.research@abcsg.at.

　　PALLAS 研究的结果提醒人们进行彻底、受控研究的重要性。“如果我们想可靠地回答临床相关问题，我们需要正确地进行试验。我们不能仅仅从一个环境中的出色结果推断到下一个环境，”Gnant 博士说。

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